随着中医临床事业的发展,中药各类剂型在呼吸系统疾病治疗中的广泛应用,中药毒性越来越受到学界重视,本文将探讨呼吸系统疾病治疗常用中草药毒性机制以相应对策,以期为临证之副翼。
关于“十八反”“十九畏”
自古关于草药毒性的论述,最著名者无过于“十八反”“十九畏”。肺系病常用中草药有涉于“十八反”者甚多,如甘草、半夏、瓜蒌、贝母、细辛、白及、沙参等。
“十八反”究竟“反”与不“反”?学者意见并不一致,有正面的声音,更有反面的声音,尚需长期深入之研究,才能去伪存真。“十八反”称“诸参辛芍叛藜芦”,其中所谓“诸参”,人参、丹参、沙参、苦参、玄参等,客观上讲,药物基元、药用成分、功效主治皆差之千里,仅因为名字中有“参”字,居然皆叛藜芦,与《神农本草经》上“轻身飞行千里”之说并无二致。而现行《中华人民共和国药典》将“十八反”做为配伍禁忌收载,在此情形之下,“十八反”所及药味自然是不宜同用的,但原则上应取客观而谨慎的态度,以不至疏虞。
“十八反”“十九畏”似不必一概而论,其所涉药味同用者,古已有之,如张仲景之赤丸方,孙真人之五噎丸、李东垣中满分消汤、《世医得效方》草乌散、《外科正宗》海藻玉壶煎等,不胜枚举。“十八反”最早见于唐代《蜀本草》,讲《神农本草经》上载有“十八反”之说,但满纸“轻身飞行千里”“杀精魅邪恶鬼”“通神明不老”等玄奇之谭的《神农本草经》是辑复本,原书早已亡轶无考。射洪王延章先生据古今之论,以多年研究所得详实的实验和临床作为基础,著《重审十八反》专论“十八反”“十九畏”,持几乎全盘否定的观点。近期研究也有证明了一些反面的认识,实验研究表明,甘遂配甘草、红大戟配甘草、芫花配甘草,对于小鼠实验性炎症、大鼠实验性胸腔渗液都有良好的抑制效果[1],研究明确了甘草、甘遂反药的组合利水方面作用优于单味药[2]。2011年度国家重点基础研究发展计划项目课题《基于临床应用的中药“十八反”宜忌条件及配伍关系研究》(No.2011CB505306)课题组的研究也表明,含海藻、甘草反药组合的海藻玉壶汤在海藻和甘草特定配比时,可改善甲状腺肿大大鼠甲状腺相关激素水平表达的异常,其中含有海藻、甘草反药组合的海藻玉壶汤原方组较全方去掉海藻或去掉甘草的组别改善效果好[3]。关于姜半夏与制川乌,对于似阳盛的实验动物耐高湿能力有明显的抑制作用,对健康动物则影响不显著[1]。
也有学者认为,“反”“畏”之论不无道理。涉及呼吸系统疾病治疗常用中草药者,有学者证实,生半夏、瓜蒌子、全瓜蒌、瓜蒌皮、浙贝母、白及等,若与生川乌共煎,双酯型生物碱含量高于生川乌单煎液,研究运用了高效液相色谱和电喷雾质谱法,定量分析了川乌配伍前后双酯型生物碱含量[4]。再如,有研究证实,法半夏、川贝母、白及的配伍,可使制川乌的镇痛起效时间延后,白及可显著降低制川乌的镇痛效果[5]。细辛是呼吸病常用中药,其不良反应受到重视,有研究证实,与藜芦混合煎煮,细辛中多种化合物变化幅度较大,变化量为54.8%～344.32%,研究方法为利用超高压液相色谱-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)BPI离子流图谱,分别绘制细辛和藜芦配伍前后的BPI离子流指纹图谱,对图谱中分子离子峰进行分析[6]。有研究表明,南沙参、北沙参与藜芦合用后,毒性也明显增大,因以急毒实验动物死亡率为指标看来,以上配伍增加了毒性较大的生物碱类成分含量[7]。有研究证明海藻和甘草特定配比改善甲状腺肿大相关激素水平表达的异常[3],但同时又有研究表明,甘草能明显抑制海藻促进大鼠离体回肠和小鼠小肠运动的作用[8],甘草可能通过对肠管运动的抑制,抑制了海藻“润下”“利水”的功效。
可见,任何真理都有其适用的条件和范围,超出这个界限,真理就可能变成谬误。简单而武断的箴言,不能取代客观务实的研究,更不能取代应事而变的策略。更深层次讲,中医学乃至整个古代学术,确实存在着从“幼年”时代留存下来的风气,即“神秘主义”和“崇古尊古”,影响深远。韩非子讲:“孔子、墨子俱道尧、舜,而取舍不同,皆自谓真尧、舜,尧、舜不复生,将谁使定儒、墨之诚乎?”,“无参验而必之者,愚也;弗能必而据之者,诬也。故明据先王,必定尧、舜者,非愚则诬也。愚诬之学,杂反之行,明主弗受也”。中医的“医”字,原即写作“毉”,而时至今日自当剔除“巫”的成分,如,“飞行千里”“精魅邪鬼”“神明不老”之类,直至一切并无实证依据的虚妄玄奇之谈。总之,凡有实证依据者,不当囿于成见之窠臼,迷信之束缚,但凡无实证依据者,不可轻率否定古人经验之谈,客观而谨慎地对待“反”与“畏”的问题。
单味药的炮制法、煎服法解毒
以细辛为例,中药学家认为,细辛以甲基丁香酚、榄香素以及黄樟醚3种化合物为主要药用成分,存在于细辛挥发油中[9]。细辛挥发油成分复杂,有些成分对肿瘤细胞有细胞毒性可以开发其药效作用[[10]],而有些成分的毒性显著,如黄樟醚具有肝毒性和基因致突变性等。
黄樟醚容易挥发,加热即可达到降低毒性之目的,掌握煎煮的时间可满足控制毒性和保证疗效的要求。但目前细辛毒性物质基础以及煎煮减毒之法都有待更深入的研究。
炮制减毒之法有很多毒理研究作为依据。细辛主要对肾脏有急性毒性,肾功能衰竭是引发小鼠死亡的主要原因。小鼠急性毒性实验研究结果表明,碱制后的细辛毒性明显降低,细辛生品的急性毒性显著高于炮制品[11]。
再如半夏,有研究揭示了半夏的刺激性毒性机制。半夏生品的急性毒性试验研究发现,半夏刺激性毒性的主要物质基础是草酸钙和蛋白结合而成的草酸钙针晶,其引起家兔眼部的强烈水肿和充血。半夏草酸钙针晶极细长,具针尖末端、倒刺及凹槽的特殊结构,为针晶刺破黏膜细胞提供基础条件。更有研究发现,半夏毒性针晶、凝集素蛋白均可诱导巨噬细胞释放大量炎性反应因子,巨噬细胞可吞食半夏毒性针晶,凝集素蛋白可致巨噬细胞明显肿大,最终导致细胞膜破损,细胞死亡。经炮制的姜半夏和法半夏中草酸钙针晶含量明显减少,其针晶细微结构被破坏,没有针晶状末端和凹槽、倒刺等特殊结构,其毒性刺激性明显降低[12]。
因此,科学和规范的炮制、煎服法是反制中药毒性的基础。
“异类相制”的策略
应用有毒药物时,用其他药物佐治,制约毒性,减少不良反应,是为“异类相制”,是药物炮制的常用方法,更是临床各家遣方用药经验之妙谛所在,中药减毒研究的重要方向。
半夏刺激巨噬细胞导致炎症的物质基础是半夏凝集素蛋白,半夏凝集素蛋白可促使细胞浆内静息NF-κB的二聚体P65转位至细胞核中,激活NF-κB信号通路,致炎症发生;同时,半夏凝集素蛋白可抑制Caspase-8相关的细胞凋亡且同时激活RIP3相关的氧化应激反应,促使巨噬细胞释放大量ROS导致程序性坏死,加重炎性反应程度[13]。而研究表明,生姜总姜辣素可显著降低半夏毒性针晶导致的巨噬细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)释放增加,具有拮抗半夏致炎效应的作用。半夏用生姜炮制,正是凭借以上机制。而古人用方,常以姜佐治半夏,诸半夏汤、诸泻心汤、小青龙汤、射干麻黄汤、大小柴胡汤等皆是。
学者们对雷公藤分子毒理研究的不懈努力,给予临床用药一些策略性的启示。雷公藤有大毒,却是中药治疗自身免疫性疾病乃至一些肺间质病的有效药物。其毒性可表现为卵巢功能损伤[[14]],精子活力下降、数量减少,睾丸畸形、萎缩等[15]。
有关“代谢通路”研究结果提示,雷公藤主要影响了机体的氨基酸代谢以及能量代谢,而有学者提出基于中医理论“异类相制”的清络通痹方则通过逆转氨基酸代谢的紊乱发挥配伍减毒作用[16]。基于“异类相制”的单药应用,也有其物质基础。有关研究很多,但认为“贡献度”较大的药物是生地黄、三七。雷公藤诱导使得机体能量代谢异常,葡萄糖、乳酸和羟基丁酸水平下降,现代药理学研究发现,生地黄改善机体的糖代谢,如糖异生等,发挥滋阴生津、止血抗凝而“扶正制毒”的功效。三七能够改善氨基酸代谢,改善肝脏微循环,促进肝脏蛋白质合成,从而达到保肝的作用,在复方中发挥“异效制毒”的功效[17]。
“异类相制”的应用研究颇多。凤尾草对雷公藤甲素的毒性作用有显著性降低的作用,能减少肝损害,并且对其免疫抑制活性以及抗炎镇痛作用无影响[18]。白芍具有抗炎和免疫调节的作用,其主要有效成分白芍总苷对化学性肝损伤具有保护作用,与提高机体抗氧化酶活性和抗脂质过氧化有关。白芍总苷与雷公藤联用具有加速诱导氧自由基清除的作用,防止其对肝脏的损害[19]。甘草具有较好的解毒作用,是由于甘草甜素的水解产物葡萄糖醛酸能增强肝脏解毒能力。研究发现,在雷公藤治疗类风湿关节炎上,甘草对其有减毒增效的作用[20]。苍耳子为治鼻要药,但有小毒,犹以肝毒性为甚,有临床医家用茜草和血调肝解其毒[[21]],可组成茜草15g、苍耳子6g的药对。甘草等甘味药物,有缓急解痉之功,大剂量应用取其类固醇激素样作用[[22]],但有“甘能令人中满”之弊,有学者提出与健脾化湿之药,如茯苓等同用[23]。
“有故无殒”的思想
“有故无殒”源自《素问·六元正纪大论第七十一篇》中“妇人重身,毒之何如”,“有故无殒,亦无殒也”。“有故无殒”之用实质上是研究中药与特定证候、特定机体状态之间的对应关系及其内在的变化规律[24,25,26]。“有故无殒”不仅有古奥的理论,更有鲜活的应用。雷公藤、大黄、甘遂等药的毒性,都有这样的特点[24,25,26],可用“有故无殒”的思想来指导其用法。
仍以雷公藤为例,主要毒性成分也是其主要药效成分,有保护和损伤的“双向作用”[27]。具体而言,雷公藤存在明显的肾脏保护活性成分与肾毒性成分,有着药效与毒性双向的作用。引起肾毒性的成分为雷公藤多苷、雷公藤甲素[28],而肾脏具有保护作用的成分主要为雷公藤多苷、雷公藤甲素、雷公藤内酯醇[29]。
有研究探索了具体的表现,正常大鼠给予雷公藤提取物(TWHF)后,随着剂量的增加,大鼠体质量增长抑制,高剂量组肾脏脏器指数增加,与肾功能损伤有关的血尿氮(BUN)、肌酐(CREA)、血清高K+和低Na+状态呈剂量相关的增高趋势,肾脏病理切片显示,最高剂量组MD4大鼠出现严重的肾小球、肾间质改变和肾小管坏死。急性肾功能衰竭模型组大鼠体质量增长明显抑制,甚至出现体质量减轻,肾脏脏器指数显著增加。而雷公藤作用于模型组大鼠,在较低剂量(1倍和2倍剂量TWHF)表现出改善BUN、CREA水平和血清高K+、低Na+状态的保护作用,肾脏组织病理损伤程度也有一定减轻,但高剂量时反而加重了模型组大鼠的肾功能损伤。研究表明在使用对症、剂量恰当的情况下,雷公藤可安全用于肾脏相关疾病的治疗[30,31]。
中正平和之用药策略
1.辨证辨病之中正对中药不良反应的认识,更重要的是整体性、策略性的哲学高度的认识,于此正是中医学的强点。针对中药不良反应,最重要的对策应是求本的对策,即“中”,“中病”“对证”,即辨证论治的确当。
药物在使用过程中发生不良反应是绝对的、天然的,而药物的正作用是相对的、人为的,所以,古人常将毒与药合称、统称,讲“其病生于内,其治宜毒药”(《素问·异法方宜论第十二篇》),“今世治病,毒药治其内,针石治其外”(《素问·移精变气论第十三篇》),“毒药攻邪,五谷为养”(《素问·藏气法时论第二十二篇》)。药即是毒,毒即是药,药必有毒,任何药品都有不同程度的不良反应,仅在人为的特定条件下起到治疗作用,在中医讲,就是辨证论治确当,药对其证时,是为治病之药;药不对证,即是邪毒。今人讲桂枝、大黄、枳实、厚朴等无毒,但是,“桂枝下咽,阳盛则毙,承气入胃,阴盛以亡”(《伤寒论·伤寒例》)。如莫文泉《研经言》所讲:“凡药能逐邪者,皆能伤正,能补虚者,皆能留邪,于此知无药之不偏矣,何必朋参芪而仇硝黄哉”。古语曰:“人参杀人无罪,大黄救人无功”。很多中药不良反应正是违反以上认识而滥用药物产生的恶果,也不独中药,保健品和西药的滥用导致不良反应在今天也很多见。
以西医的思想观念应用甚至滥用中药,尤其是中成药,这样造就的药物不良反应也很多见。如,凡“清热药”等同于“消炎药”,凡西医称“炎”者皆从火热为论,见“炎”去火,见苔湿热,无病进补,不愿深入认识复杂精深的中医证候学,丢掉了“辨证论治”这一灵魂,去医存药,正所谓“崇饰其末,忽弃其本”。不尊重中医最基本的学术原则,而反过来拿着因此出现的问题归咎于中医药、诘难于中医药的风气,更是流毒贻害。中医药的不良反应和对其的揭示并不是洪水猛兽,真正的洪水猛兽是忽弃中医辨证、辨病的思想方法。
此外,就是学派偏见使然。与客观实证为基础的今日之自然科学相对,学派常是主观执念所造就,古时缺乏实证之手段,又不尊“述而不作”的圣人之教,于是各家自创那些主观性很强的概念、观点也互相不能检验和驳斥,故有学派林立之实,而今再谈“学派”,不免些许陈旧过时意味。实证而后者应存留,不能立于实证依据、文献依据基础的虚妄执念应当依奥卡姆剃刀原则而破除之。否则因学派分歧,囿于一隅,偏执一端,不能破执者,常反视他人为失正,更难中正于病证,不能平和于方药。
2.用药之平和辨病、辨证确当之后,中医又强调用药的“中正平和”[[32]],具体而言是用药治疗“终点”的“中正平和”,即所谓中病即止,过犹不及。正气衰少之时,或病势微妙之处,“阴阳虚实之交错,其候至微”(《伤寒论·伤寒例》)。经典中有时讲邪去正安,有故无殒,急则治标,或急下存阴,或急当救表;有时又讲邪去正亦去,或急当救里,或缓中补虚,正所谓“玄冥幽微、变化难极”。既然如此,用药的目标和终点应该是什么?《素问·五常政大论第七十篇》讲道:“大毒治病,十去其六。常毒治病,十去其七。小毒治病,十去其八。无毒治病,十去其九。谷肉果菜,食养尽之,无使过之,伤其正也”。认为“化不可代,时不可违”,“无代化,无违时,必养必和,待其来复”。正邪交争从来不是你死我活的零和博弈,各种疾病状态是正邪消长的动态平衡或失衡使然,治疗的目标和终点也只是恢复到某个对健康最有利的正邪平衡的状态,即恢复正邪之和,而后“必养必和、待其来复”。现代医学的治疗手段纷繁复杂,但从整体上看是两点,其目标是对抗病原体和替代人体功能,在古人看来应该是“夺天地之造化”的“壮举”,这样的目标“完美”而“彻底”。在“十去其九”之后,想通过药物的作用得到“完美”而“彻底”的结果,这样的做法其实正是以人力代替“天地造化”之功,违反了圣贤“化不可代”的告诫,美好的愿望恰恰常因此无法实现。理法方药当中正平和,不可偏于一端。不一定要除邪务尽,肆意攻伐,也不可纯任呆补。
小结
在技术研究日新月异的今天,中草药不良反应被不断揭示,中医药无毒的神话逐渐被打破,但这对于中医药发展来说,绝不是一件坏事。所谓不破不立,与无毒神话一起打破的,还有肆无忌惮的虎狼方、孟浪药,无实证依据的“愚诬之学”,以及诸多执见。“六经之学,其不明于世,非一朝一夕之故矣”(王阳明《尊经阁记》),医经之学亦然,愿终竟破而后立者,是辨证辨病之中正,遣方用药之平和,君臣佐治之徇齐,炮制煎服之敦敏。
来源：中华中医药杂志 作者：毕伟博刘圣康崔红生
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