双黄连中药注射剂过敏反应的临床报道

中药注射剂是我国独创的新剂型，与传统中药制剂相比，具有生物利用度高、作用迅速等特点。然而，近年来，随着中药注射剂在临床上的广泛应用，不良反应病例报道逐渐增多，安全性问题越来越突出，对用药者的健康和生命带来了严重的危害，在社会上造成了极大的反响。其中尤以鱼腥草注射液、双黄连注射液等在临床上发生的诸多不良反应，引起了社会的高度关注，也对中药注射剂的安全性提出质疑。现对注射用双黄连的不良反应进行分析。

不良反应症状

过敏反应

从临床报道的不良反应发生率，以过敏反应频率最高。曹海山[1]等对1994-2004年间医药期刊按照主题词为过敏性休克检索得2594篇文章，从中检索到与中药注射剂有关的报道共计257篇(10%)。其中中药注射剂致过敏性休克病例288例，涉及双黄连注射液47例（16.3%）。其过敏症状主要表现在以下几个方面。

药疹 输液针孔周围出现针尖样的皮疹，随即全身出现皮疹、风团、疹块等，同时伴有皮肤潮红、瘙痒、烦躁等症状，有的出现心烦、胸闷、气短。个别出现恶心，呕吐，腹泻等胃肠道反应；或者眼睑、头面水肿；极个别有肌肉、关节酸痛严重的可见全身剥脱性皮炎。

过敏性休克 胸闷、憋气、呼吸困难、口唇发绀，出冷汗等，或突然寒战、高热，随之意识丧失、神志不清，严重的出现喉头水肿，血压为零，呼吸、心跳骤停。通常伴有皮肤过敏反应，有的伴有恶心、呕吐等。

过敏性哮喘 呼吸困难、有窒息感、连咳不止、面色紫、口唇青。

血管神经性水肿 眼球疼痛、双眼流泪、眼睑水肿、眼结膜充血、视力模糊，伴有头痛、恶心、皮疹。严重的有胸闷、烦躁、鼻腔渗血，甚至整个颜面部出现严重的无凹陷性水肿、眼口难开。

药物热 用药后出现高热，或伴有寒战。

脉血管刺激反应 输液部位胀痛麻木，局部血管轻度暴露，皮肤潮红等。

过敏性紫癜 用药后不久皮肤即出现紫癜。

毒性反应

消化系统 上腹部不适、疼痛、恶心，继之出现呕吐。亦有表现为肠绞痛。

心血管系统 用药后很快出现胸闷、心悸、气短，心率加快，心电图示：房颤、房速，偶有室性早搏。

静脉炎 注射部位血管疼痛，皮肤发红。

黄疽 皮肤、巩膜黄染，肝功能正常，停药后黄疸消退。

头痛 有患者用药用出现双侧太阳穴处胀痛，急剧加重，停药后，症状白行缓解，1h后再次给药静滴，2min后，又出现明显头痛，停药后症状再次消除。

引起不良反应的可能原因分析

制剂因素

双黄连注射液是由金银花、连翘、黄芩3味中药经提取制成的制剂。其成分和组方比较复杂，致敏原及有害物质难以确定；制备工艺欠成熟，缺乏高效可控、统一的原辅料质控标准；截止到目前尚未建立准确的中药注射剂过敏原试验的检测方法等。

个体因素

广州市第十二人民医院陈晓丹[3]通过对43例使用双黄连注射液发生不良反应的患者进行观察统计，发现患者的年龄为16岁以下未成年人有11例，占相当大比例；60岁以上老人有3例，其中死亡2例。另外，使用时，患者的既往过敏病史、体质等也是引起不良反应的重要因素，应引起重视。 

用法用量

从近年来对双黄连不良反应报告来看，以注射液较为常见，口服或外用少见。吕本强等[4]认为其原因可能与注射剂吸收快或静脉输入后药物半抗原物质与血浆蛋白结合有关。

溶媒和配伍

经文献统计，双黄连粉针剂出现不良反应时发现大多为葡萄糖注射液作溶媒静滴时发生不良反应，有分析认为是由于双黄连中主要成分之一黄芩苷化学结构中的G羟基与葡萄糖醛酸结合，分子上带有羟基，酸性较强，易溶于中性或弱碱性溶液中，故黄芩苷和绿原酸在葡萄糖注射液中溶解度下降，易形成药物性微粒，导致不良反应。在配伍方面，董金陵等[5]认为双黄连注射剂的使用尽量不与西药制剂配伍，尤其是小诺霉素、丁胺卡那、β-内酰胺抗生素等配伍，以免发生不良反应或降低疗效。

解决方法

1建立过敏原的快速检测方法

寻找过敏原是降低中药注射剂不良反应的首要问题。建立中药注射剂潜在致敏源筛选和致敏源数据库，开展中药注射剂致敏性影响因素的研究等，是解决中药注射剂过敏反应的手段。然而，中药注射剂多为复方，成分复杂，大部分产品是中药材综合成分的提取物，其中未知的非定量成分占有相当比例，给过敏原的筛选带来麻烦。刘兆平等[6]认为应建立简单、灵敏的致敏原和有害物质的检测方法，筛选主要致敏原、次要致敏原、可能致敏原和辅助致敏物质以及其他有害物质，有针对性的设计合理的工艺路线，将这些有害物质或成分去除或将其限量在安全范围内。

2优化生产工艺

在明确致敏原和有害物质的前提下，按照原有工艺路线，寻找致敏原和有害物质可能存在的环节，研究产生致敏原和有害物质的原因，探索去除或降低致敏原和有毒、有害物质的方法，并在此基础上进行工艺优化研究，改进生产工艺，提高药品的安全性。

3临床合理用药

临床合理用药是保证药物安全性的最后一个环节，也是非常重要的一个环节。首先，医疗机构积极开展双黄连注射剂的流行病学调查，对那些已发生严重不良反应的病例进行回顾性分析，从中找出规律，确定该注射剂的适应症和禁忌症。其次，限制用药人群，有心肾疾病或过敏性体质的人不能使用。第三，合理用药。按照中医辨证理论对症用药，使用前应检查药品的质量，如浑浊、沉淀、变色等，避免种以上注射剂的联合使用，并注意配伍禁忌。控制药物滴注速度，不要过快。

4研究中药注射剂过敏原诊断技术及方法

提高过敏体质病人的检出率和脱敏应急方法。翁维良等[7]用皮肤过敏试验对临床132名患者进行双黄连致敏分析，以试验组与未作皮试组比较，过敏反应发生数有显著差别，表明双黄连注射液皮肤过敏试验对减少过敏反应发生有一定意义。

防范措施

（1）用药前详细询问患者的过敏史，包括药物与食物的过敏史及过敏性疾病，对于过敏性体质和有过敏史者原则上不用或慎用。

（2）要注意双黄连注射剂使用中的配伍禁忌，最好单用，不宜与其它药物配伍使用。

（3）要严格按药品说明书推荐的剂量及用法使用，切勿擅自增加剂量，药物浓度不宜过高，滴速不宜过快。

（4）要在静滴30min内应倍加监护，以便及时发现不良反应，并积极采取相应措施。

（5）要熟知双黄连引起不良反应的常见症状，以便及时识别和处理。

（6）在一个疗程中要尽可能采用同一厂家和同一批次的药物，以减少不良反应的发生率。

（7）为确保双黄连注射剂的质量和疗效，要采用现配现用，并严格执行无茵操作。 

展  望

随着中药注射剂在临床的广泛使用，其安全性也被日益关注。由于目前的中药注射剂多为复方制剂，成分较为复杂，其中未知成分更是占有相当比例，很多中药注射剂的有效成分尚不明确，给中药注射剂制备及质量控制带来很大困难。因此，希望通过对注射用双黄连不良反应的全面分析，找到解决中药注射剂尤其是双黄连注射剂引起不良反应的办法。

参考文献

[1]何鹏彬,杨莉珠.288例中药注射剂致过敏性休克分析[J].药物流行病杂志，2006，（1）：65-67

[2]李达，周莹．静脉双黄连注射液出现剧烈头痛1例[J].中国中药杂志，1998，23(9)：569

[3]陈晓丹.双黄连注射液引起不良反应的文献资料分析[M].药品评价,2006,3(2):119-121

[4]吕本强,郭亚平.双黄连粉针剂不良反应及其原因分析[J].中国医院药学杂志,2008,28(20):1810-1811

[5]董金陵,周飞燕.双黄连静脉用药中的不良反应[J].海峡药学,1994,6(4):50-51

[6]刘兆平,史艳秋.中药注射剂的安全性研究及其不良反应的应对策略[R].山东大学新药评价中心，2007:406-412

[7]翁维良，林洪生.几种中药注射剂不良反应分析[J].中国中药杂志,2007,32(24):2649-2652