“肾 痴呆 干细胞”理论研究探讨

中医认为，肾是人体最为重要的脏腑之一，被历代医家称为“先天之本，生命之根”。人类生命起源本之于肾，生长发育的动力来源于肾，机体的衰老归因于肾，东汉华佗在《中藏经》中云：“肾者，精神之舍，生命之根”。

肾之所以重要，与肾所化生和闭藏之物——“肾精”有密切关系。肾中之精是人体生命活动重要的物质基础，肾中精气的盛衰决定着机体的生、长、壮、老、已，机体的生殖繁衍、生长发育、各脏腑组织生理功能的发挥与维持均与肾中精气关系密切。

“肾”藏先天之精与后天之精，两者相互依存，相互为用。肾所藏的先天之精，禀受于父母，是构成胚胎的原始物质，“两神相抟，合而成形，常先身生，是谓精”（《灵枢·决气篇》）。肾所藏的后天之精，乃水谷精微所化生的五脏六腑之精，是维持生命活动的基础物质，“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之”（《素问·上古天真论》）。肾脏精气盛衰影响人体生命全过程，《素问·上古天真论》以女子七七男子八八详细描述了人体生长壮老已的生命规律，反映了肾中精气在人一生中由初生→盛壮→衰退→耗竭动态有序的变化过程，由此，人体脏腑也随之发生相应的盛衰变化。生理上肾中精气具有调节脏腑功能及生髓充骨、填补脑髓、维持机体正常生长发育的作用。当肾中精气充足时，脏腑功能得以正常发挥，人体精力充沛，神清气爽，骨坚牙固，毛发润泽，二便自调，生命力旺盛。病理上肾精亏虚可出现相应的病理变化，导致不孕不育、骨质疏松、贫血和老年性痴呆（Alzheimer,sdisease，AD）等多种疾病的发生。

肾与AD的关系探讨

“痴呆”一词，首见于《华佗神医秘传》，明代张景岳在《景岳全书》首次提出痴呆是独立性疾病。“肾藏精”（《灵枢·本神》），精和髓关系密切，《灵枢·经脉篇》描述这一关系曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，“肾主智，肾虚则智不足”（《医学心悟》），肾中精气与脑髓、智力有着极其密切的关系。

1.肾与脑生理上相关联肾与脑关系密切。一方面，肾与脑通过经络相互络属，足太阳膀胱之脉在上络脑，在下络肾；督脉总督诸阳，贯脊属肾，入颅络脑，统帅和调节全身阳经之气血；足少阳之经别从目系和脑相联系。另一方面，肾与脑通过（脊）髓及骨空渗灌发生密切关系。《黄帝内经》云：“肾主骨、生髓通于脑”，“脑为髓之海”，脑为髓聚而成，肾通过（脊）髓与脑发生密切联系。《医经精义·下卷》描述这一个过程称：“盖肾精生髓，则脊上行以入于脑，是为髓海”。同时，肾与脑通过骨空渗灌发生联系，《灵枢·五癃津液别论》云：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗于骨空，补益脑髓”，描述了五谷津液之精华通过骨空渗灌补益脑髓的过程。

2.肾与脑在功能上相互为用肾在下为脑提供物质基础，肾藏精，主骨生髓，上输于脑，为脑活动提供物质基础，以成脑神之用。脑在上为肾之调节枢机，“脑为髓海，原通于肾⋯⋯肾之化精，必得脑中之气相化”（《石室秘录》），“脑为元神之府”（《本草纲目》），“为一身之宗，百神之会”（《修真十书》），是生命之枢机，主宰人体的生命活动，肾精的化生与排泄、肾之纳气与气化等功能活动，皆由脑调节。肾与脑功能上相互为用，“肾气上通于脑，而脑气下达于肾”（《石室秘录》）。病理上相互关联，“在下为肾，在上为脑，虚则皆虚”（《医碥·卷四》），明确揭示了肾脑之间相互为用的密切关系。

3.肾与AD密切相关“肾藏精”，肾中之精气具有化生脑髓的生理功能，脑髓是人之灵机记性的物质基础，肾与脑髓和记忆关系密切。“脑者髓之海⋯⋯髓则肾主之”（《医学入门》），人之“灵机记性在脑”（《医林改错》）。清代唐容川把记忆力与肾精的关系在《中西医汇通医经精义》中进行了详尽的阐释，明确指出：“事物之所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾经。益肾生精，化为髓，而藏之于脑中”。因此，生理状态下，肾中精气健旺、化髓充足，脑才能行使正常的记忆功能。

病理状态下，肾精亏虚可导致髓海不足，形成AD。《素问·逆调论》曰：“肾不生则髓不能满”。《类证治裁》进一步指出：“脑为元神之府，精髓之海，实记性之所凭也，老人健忘者，脑髓渐空也”。《辨证录》明确指出：“人有老年而健忘者，近事不多记忆，虽人述其前事，犹若茫然，此真健忘之极也，人以为心血之涸，谁知是肾水之竭乎”。清代王清任在《医林改错·脑髓说》中道：“小儿无记性者，脑髓未满；高年无记性者，脑髓渐空”，此论述与现代科学对脑发育及衰老的认识相一致。

4.现代研究证实肾虚与AD密切相关影像学研究[1]证实，不同时期AD患者在海马及相应的皮质区域存在不同程度的萎缩现象，以海马、颞叶萎缩最为明显。这一现象从神经影像学角度证实了“肾精亏虚、脑髓消减”所致的脑萎缩是AD发病的基础，亦是AD的生物学基础表现形式。

流行病学调查分析[2]表明，尽管心肝脾肾与AD的发病都有一定的关系，但心肾两脏的功能失调更为明显，其中，涉及肾脏的频次最高，占87.76%。另一项[3]可疑痴呆的中医证候学调查发现，肾虚证所占比例高达77.05%，本研究团队开展的流行病学调查结果显示：在660例AD患者中，570例为肾虚型，占AD患者总数的86.36%。此结果从证候学方面印证了AD的发病与肾关系密切。临床研究[4-5]显示，应用补肾中药治疗轻度AD，在中医症状、认知功能及日常生活能力方面均有一定改善作用。实验研究发现，补肾复方能够明显提高早老性痴呆小鼠（SAMP8）的学习记忆能力，增强脑组织细胞的能量和抵抗自由基的抗氧化能力，减少神经元的凋亡[6]。补肾中药有效成分可能通过下调APP及PS1基因的表达，进而达到治疗AD的作用[7]。

肾与干细胞的关系探讨

“肾藏精”，主宰人之“生殖和生长发育”。干细胞是形成机体和各器官组织的原始细胞，在人体生长发育过程中起着重要作用。肾所藏之精有无物质基础？其物质基础是否与干细胞相关？两者之间有何关系呢？

1.肾精与干细胞来源相同中医认为，肾所藏的先天之精又称生殖之精，秉受于父母，是生育繁殖的基本物质，参与并促进胎儿的形成。“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精”（《灵枢·决气篇》）。现代医学认为，胚胎干细胞来源于父母交媾而形成的受精卵囊胚期（尚未着床）的内细胞团，其在母体内着床分化为身体发育所需的组织细胞，进而促进胎儿形成。两者均来源于父母之精，进而化身成形。因此，从某种程度来说，肾精与干细胞来源相同，干细胞具有先天之精属性，是先天之精在细胞层次的存在形式[8]。

2.肾精与干细胞分布相似中医学认为，肾精化生元气，通过三焦布散全身，内至脏腑经络，外达肢节皮毛，是维持身体组织器官正常结构和激发组织器官功能活动的重要物质基础。《中藏经》对三焦通行布散元气的作用具体描述曰：“三焦者，人之三元之气也⋯⋯总领五脏六腑、营卫、经络、内外、左右、上下之气也”。现代医学认为，胚胎干细胞可分化为多种成体干细胞，成体干细胞存在于成年个体所有组织，具有维持机体正常组织的结构与功能的作用。从某种程度来说，肾精所化之元气与成体干细胞均存在于机体内外组织，两者分布相似，具有维持机体正常组织结构和功能活动的作用。

3.“肾藏精”的功能与干细胞的特性相近肾为“先天之本”，干细胞具有“先天本源”的特性；肾主“生殖”“主生长发育”，干细胞参与人体生殖、生长、发育、衰老的全过程；肾藏“先天之精”与“后天之精”和“胚胎干细胞”与“成体干细胞”的作用具有异曲同工之妙，“先天之精”与胚胎干细胞均为胚胎形成的原始物质，“后天之精”与成体干细胞皆是维持人体生命活动物质基础；肾“受五脏六腑之精而藏之”，由胚胎干细胞化生的生殖干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、造血干细胞等众多成体干细胞存在于机体相应的组织器官中；肾者“主蛰，封藏之本，精之处也”，干细胞平日处于沉默休眠状态，机体需要时可以及时激活与唤醒，发挥其功能[9]。综上所述，可以看出“肾藏精”的功能在一定程度上与干细胞的特性相一致。

4.补肾中药对干细胞具有调控作用肾与干细胞关系密切，肾藏精的功能主要或部分体现为干细胞及其功能，补肾中药对人体干细胞应具有一定的调控作用。研究[10-11]发现，补肾阳中药可明显抑制胚胎干细胞的凋亡，并可能通过Notch通路促进胚胎干细胞的发育。龟板含药血清可以上调骨髓间充质干细胞（marrowmesenchymalstemcells，MSCs），促进MSCs增殖[12]；成年大鼠MSCs受龟板血清诱导后定向分化为神经元[13]。补肾中药单体二苯乙烯苷可抑制β-淀粉样蛋白（amyloidbetaprotein，Aβ）25-35对神经干细胞的损伤，具有促进神经干细胞增殖的作用[14-15]。研究结果从另一个角度验证了肾与干细胞的密切关系。

AD与神经干细胞的关系探讨

肾精的物质基础（主要或部分）可能体现为干细胞及其功能，肾精亏虚导致AD也势必影响到神经干细胞及其功能，肾生髓充脑的作用可能是通过促进神经干细胞增殖分化这一环节实现的。

1.AD发病与神经干细胞的关系神经干细胞是存在于成年体内的一类成体干细胞，具有向神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞分化的能力，当神经干细胞的补充不足以弥补神经细胞的丢失时，便会发生神经退行性疾病，如AD。

中医认为，脑髓由肾精所化生，肾精是脑髓形成的物质基础。人至年迈，肾精亏虚于下，生髓不足，脑失充养，导致脑髓消减（脑萎缩），从而引起AD。现代医学认为，AD是一种病因未明的中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要病理因素为Aβ聚集形成的老年斑（senileplaques，SP）和由Tau蛋白异常磷酸化形成的神经纤维缠结（nervefiberentanglement，NFT）而导致的神经细胞减少（脑萎缩）。因此，脑髓消减（脑萎缩）与神经细胞缺失（脑萎缩）是AD共同的病理表现形式，应用神经干细胞替代及修复缺损的神经细胞为AD的治疗带来了新希望。

2.神经干细胞疗法在AD中的应用补充缺损的神经细胞主要有外源性途径（替代）和内源性途径（修复）两种方式。外源性途径（替代）是指将神经干细胞移植到体内，通过信号引导作用使其分化成神经元来治疗AD的方法。虽然外源性途径在AD的研究中取得了一定进展[16-17]，但由于移植后神经干细胞的增殖、分化、迁移等调控机制不明确以及干细胞移植在体内的成瘤性问题，使得干细胞移植治疗AD的疗效及安全性存在问题，因此，目前大多数研究尚处于动物实验阶段，应用于临床还有较大的风险[18]。内源性途径（修复）是通过激活内源性神经干细胞，诱导其增殖、分化为机体所需的神经细胞，修复受损的神经细胞，改善受损的神经功能。在内源性途径中中药具有独特的优势。神经干细胞分化形成的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞是脑髓的重要组成部分和生物学表现形式，补肾中药可能通过激活内源性神经干细胞分化为受损的神经细胞而达到补益脑髓的作用。研究[19]显示，补肾中药可直接诱导内源性神经干细胞分化，降低脑内神经元、星形胶质细胞的凋亡百分比，促进神经元再生。补肾中药单体二苯乙烯苷可抑制Aβ25-35对神经干细胞的损伤，具有促进神经干细胞向神经元分化的作用[14]。补肾中药可调控炎性反应通路或Notch信号通路等多种途径，直接或间接地影响神经干细胞的分化，并对神经干细胞增殖及神经元的稳定有很大作用[20]。

结语

中医的发展需要理论的继承与创新，中医理论的创新需要结合现代医学手段对其科学实质进行深入探讨。“肾藏精，生髓通于脑”理论是中医“肾藏象”理论的主要内容之一，这一理论为AD的防治提供了坚实的基础。回顾近年来AD的中医证候流行病学调查及补肾法治疗AD的临床和实验研究成果，进一步确立了“肾藏精，生髓通于脑”理论在防治AD中的重要地位。干细胞是21世纪医学领域研究的热点之一，近年来，随着干细胞理论的不断发展与成熟，干细胞对人体生命的价值越来越引起医学界的重视。将传统的中医“肾藏精”理论与现代干细胞理论相结合，使得在细胞水平探索中医基础理论的科学内涵成为可能。“肾-痴呆-干细胞”理论，围绕中医“肾藏精”理论精华，结合现代科学研究前沿，为AD的防治提供了新的理论依据，同时也为“肾藏精”理论的发展赋予了新的科学内涵。

参考文献

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[5]刘进进.补肾填精方加减治疗老年痴呆症30例.湖北中医杂志,2012,34(5):62