王彦晖治疗消化系统肿瘤用药规律

根据流行病学调查，我国恶性肿瘤发病占前几位的主要为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食道癌等，上述肿瘤发病率占全部恶性肿瘤的75%左右，其中消化系统恶性肿瘤占有很大比例[1]。中医药在肿瘤防治方面具有明显优势，在抑制肿瘤恶化、控制病情进展，减轻癌症放化疗不良反应，以及缓解癌性疼痛，调节患者情绪、改善睡眠和促进食欲、缓解消化道症状等方面均具有明显作用，可有效改善肿瘤患者生活质量、延长患者生存时间。中医药治疗注重从躯体、精神以及社会适应能力等方面综合考虑，以改善患者健康状况，治疗体现出以“人”为中心的医学理念[2-3]。厦门大学医学院王彦晖教授在肿瘤防治方面颇具特色。王教授早年私淑肿瘤专家钱伯文教授及闽南名医盛国荣教授，治疗上强调“调整内环境稳态”和“祛除病理产物”兼顾，精于辨证论治，擅用重剂，于闽南地区享有较高声誉[4-5]。为进一步整理王彦晖教授治疗消化系统肿瘤的用药经验，采用中医传承辅助平台软件对其处方进行用药规律数据挖掘，从而将名中医的宝贵经验用现代化技术手段进行传承[6-8]。

资料与方法

1.处方来源与筛选本研究选取王彦晖教授2011年1月至2015年12月在厦门燕来福国医堂出诊处方进行筛选。筛选标准：①临床明确诊断为消化系统肿瘤；②中药治疗后患者症状、体征或实验室相关理化检查结果改善或趋于稳定状，持续4周以上者。共筛选出处方672首。

2.分析软件本研究基于中国中医科学院中药研究所和中国科学院自动化研究所联合开发的中医传承辅助平台（traditionalChinesemedicineinheritancesupportsystem，TCMISS）V2.5软件进行数据分析。

3.处方的录入与核对将上述筛选出的处方用药录入TCMISSV2.5，数据录入及统计分析过程由双人负责审核。

4.数据分析通过TCMISSV2.5系统中“数据分析”板块中“方剂分析”功能，进行药物频次统计、组方规律分析、新方分析，运用改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等算法，得到药物组合规则及新处方[9-10]。结果

1.用药频次分析对食道癌95条处方、胃癌240条处方、直肠癌109条处方、肝癌228条处方和全部消化系统肿瘤的672条处方的药物分别进行频次统计。经分析，食道癌、胃癌、肝癌、直肠癌的高频药物均有姜半夏、茯苓、莪术。此外，肝癌还包括茵陈、鳖甲；胃癌还包括白术、党参。以“消化系统肿瘤”为输入源，高频药物除上述中药外，还包括陈皮、龙骨、牡蛎等。在消化系统肿瘤的用药上，以温性或平性为主，也包含少部分如茵陈、泽泻、浙贝母、黄芩、川楝子等苦寒之品，具体见表1-表5。

2.基于关联规则的消化系统肿瘤方剂组方规律分析点击中医传承辅助平台系统“方剂分析”板块中的“规则分析”，设定支持度个数为470，得到置信度≥0.95的药物组合40个，见表6。

3.基于熵聚类的方剂组方规律分析

3.1基于改进互信息法的药物间关联度分析根据处方数量，结合经验和不同参数数据的预读，设置相关度为5，惩罚度为2，得到关联系数≥0.045的药对24个，见表7。

表1食道癌处方中药物频次排列（≥30）
序号中药名称频次序号中药名称频次
1姜半夏9511合欢皮48
2党参9312吴茱萸39
3茯苓9213紫苏子38
4三棱8914威灵仙38
5莪术8515神曲36
6厚朴7616炙甘草34
7龙骨7317黄芩34
8陈皮7018延胡索33
9白术6819牡蛎33
10川牛膝6320干姜31

表2胃癌处方中药物频次排列（≥70）
序号中药名称频次序号中药名称频次
1茯苓23312吴茱萸96
2姜半夏22813砂仁87
3白术22414枳壳83
4党参19515牡蛎82
5莪术19416黄芩80
6陈皮18217干姜80
7三棱17018合欢皮79
8炙甘草15119白芍76
9龙骨14520炒扁豆73
10厚朴11221川牛膝72
11神曲11122制南星70

表3直肠癌处方中药物频次排列（≥40）
序号中药名称频次序号中药名称频次
1茯苓10911龙骨63
2姜半夏10312川牛膝59
3莪术9813神曲59
4三棱9414炒莱菔子53
5党参8715延胡索47
6陈皮8116炙甘草46
7制南星8017天麻42
8厚朴7918合欢皮41
9牡蛎7019甘草41
10白术6420炒扁豆40

表4肝癌处方中药物频次排列（≥80）
序号中药名称频次序号中药名称频次
1姜半夏22713延胡索155
2茯苓22114浙贝母142
3茵陈21815神曲139
4莪术21816川牛膝128
5三棱21817党参127
6鳖甲20818酸枣仁104
7白术18919泽泻103
8牡蛎18620薏苡仁93
9龙骨18321白芍91
10陈皮17522山慈菇88
11合欢皮16923炒扁豆86
12制南星15924平贝母80

表5消化系统肿瘤处方中药物频次排列（≥150）
序号中药名称频次序号中药名称频次
1茯苓65515炙甘草301
2姜半夏65316延胡索276
3莪术59517鳖甲265
4三棱56218茵陈257
5白术54519白芍214
6陈皮50820炒扁豆211
7党参50221山慈菇210
8龙骨46422泽泻204
9牡蛎37123吴茱萸202
10神曲34524酸枣仁197
11合欢皮33725枳壳190
12制南星33026浙贝母186
13川牛膝32227黄芩153
14厚朴31928川楝子150

表6消化系统肿瘤药物的关联性分析（置信度≥0.95）
序号规则置信度序号规则置信度
1三棱->莪术0.991121陈皮->茯苓0.9822
2三棱，姜半夏->莪术0.991022党参->茯苓0.9820
3三棱，茯苓->莪术0.991023陈皮，茯苓->姜半夏0.9819
4三棱，姜半夏，茯苓->莪术0.990924姜半夏，陈皮->茯苓0.9819
5莪术，白术->姜半夏0.989625姜半夏，党参->茯苓0.9815
6三棱，茯苓->姜半夏0.989226白术->茯苓0.9814
7三棱，姜半夏->茯苓0.989227三棱，茯苓->姜半夏，莪术0.9801
8三棱，莪术，茯苓->姜半夏0.989128三棱，姜半夏->莪术，茯苓0.9801
9三棱，姜半夏，莪术->茯苓0.989129白术，茯苓->姜半夏0.9791
10莪术，茯苓->姜半夏0.988130姜半夏->茯苓0.9786
11姜半夏，莪术->茯苓0.988131三棱->莪术，茯苓0.9769
12三棱->姜半夏0.985832白术->姜半夏0.9758
13三棱->茯苓0.985833茯苓->姜半夏0.9756
14三棱，莪术->姜半夏0.985634三棱->姜半夏，茯苓0.9751
15三棱，莪术->茯苓0.985635三棱，莪术->姜半夏，茯苓0.9749
16莪术，白术->茯苓0.985436党参->姜半夏0.9701
17莪术->姜半夏0.984937党参，茯苓->姜半夏0.9695
18莪术->茯苓0.984938三棱->姜半夏，莪术，茯苓0.9662
19姜半夏，白术->茯苓0.984739陈皮->姜半夏，茯苓0.9645
20陈皮->姜半夏0.982240白术->姜半夏，茯苓0.9609

表7消化系统肿瘤方剂中药物间关联度分析
（关联系数≥0.045）
序号药对关联系数序号药对关联系数
1浙贝母-牡蛎0.063413制南星-牡蛎0.0509
2黄柏-甘草0.062914合欢皮-赤芍0.0508
3茵陈-制南星0.059815鳖甲-夏枯草0.0607
4茵陈-刺蒺藜0.056916鳖甲-皂刺0.0504
5刺蒺藜-珍珠母0.056217延胡索-浙贝母0.0494
6鳖甲-厚朴0.055318黄柏-川楝子0.0484
7茵陈-补骨脂0.053419延胡索-夏枯草0.0484
8茵陈-夏枯草0.052420茵陈-延胡索0.0474
9茵陈-皂刺0.052321延胡索-酸枣仁0.0466
10刺蒺藜-土茯苓0.051922茵陈-平贝母0.0464
11山楂-浙贝母0.051823延胡索-鳖甲0.0464
12甘草-枳实0.051724刺蒺藜-黄芩0.0458

表8基于复杂系统熵聚类消化系统肿瘤方剂中药物核心组合
序号核心组合序号核心组合
1三棱-龙骨-牡蛎13莪术-三棱-牡蛎
2茵陈-鳖甲-牡蛎14茵陈-鳖甲-浙贝母
3茵陈-薏苡仁-鳖甲15莪术-制南星-三棱
4夜交藤-合欢皮-柏子仁16酸枣仁-夜交藤-磁石
5合欢皮-酸枣仁-牡蛎17龙骨-牡蛎-磁石
6五味子-碧桃干-浮小麦18紫菀-款冬花-鱼腥草
7两面针-马钱子粉-威灵仙19枳实-炒莱菔子-厚朴
8甘草-浙贝母-川楝子20青蒿-糯稻根须-碧桃干
9莪术-三棱-龙骨-牡蛎21黄柏-赤芍-地榆炭-夏枯草
10甘草-夜交藤-赤芍-夏枯草22夜交藤-赤芍-地榆炭-夏枯草
11珍珠母-山楂-皂刺-柏子仁23白芥子-山楂-皂刺-柏子仁
12茵陈-鳖甲-浙贝母-牡蛎24薏苡仁-刺蒺藜-山楂-柏子仁

表9基于熵层次聚类的新处方
序号新方组合
1两面针_马钱子粉_威灵仙_三棱_龙骨_牡蛎
2茵陈_薏苡仁_鳖甲_甘草_夜交藤_赤芍_夏枯草
3青蒿_糯稻根须_碧桃干_五味子_浮小麦
4甘草_浙贝母_川楝子_珍珠母_山楂_皂刺_柏子仁

3.2基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析在上述基础上，运用改进的互信息法，演化出核心组合24个，见表8。

3.3基于无监督的熵层次聚类的新处方分析运用无监督熵层次聚类算法，演化出治疗消化系统肿瘤潜在新方药物组合4条，见表9，并作出网络化展示，见图1。讨论

消化系统肿瘤患者以素体脾胃虚弱为本，湿邪、痰饮、瘀毒等侵犯机体，形成病理产物，日久发病。通过对临床病例的收集以及处方录入分析可知，消化系统肿瘤常用高频药物包括茯苓、姜半夏、莪术、三棱、陈皮、党参、白术、龙骨、牡蛎等，这些药物具有益气健脾、活血祛瘀、化痰散结之功。其中以陈夏四君顾护脾胃之气，强调后天之本的重要性。肿瘤患者久病入络，常伴气滞痰结血瘀。三棱和莪术，二者性皆温，为化瘀血之要药，与党参、白术同用，能开胃进食，调血和血，有“祛瘀血、生新血”之意。陈修园曰：“痰，水也，随火而上升，龙骨能引上逆之火泛滥之水下归其宅，若与牡蛎同用，为治痰之神品”；牡蛎者，味咸而涩，又善软坚化痰，二药合用，可祛除机体痰邪等病理产物。上述药物与王教授治疗癌症的慈济化癌保生方中的主要用药相符合[10]。痰瘀互结，日久化热，以黄芩、浙贝母等苦寒之品清热散结，调节机体的寒热属性，平衡阴阳。医者有言：“胃不和则卧不安”，用合欢皮、酸枣仁等宁心安神，改善患者的睡眠质量，恢复机体免疫力，提高患者生活质量。

此外，王教授还善于根据不同的病变部位选用不同的药物治疗。例如肝癌中高频药物包括了茵陈和鳖甲等清热利湿、软坚抗癌之品；直肠癌则有厚朴、陈皮等行气宽中之品以调达肠腑气机。同时，基于闽南地区常年温暖潮湿的气候特点，致闽南人多脾虚湿盛的体质，因此治疗注重以茯苓、炒扁豆等益气健脾袪湿，陈皮、半夏等健脾燥湿、化痰散结，枳壳、厚朴、神曲等理气化湿、消食和中，泽泻、薏苡仁等利水渗湿，共奏宣畅三焦、理气祛湿、化痰散结之功。

运用关联规则的挖掘方法，发现在食道癌和胃癌治疗方剂中姜半夏、茯苓均出现频次最高且有较高关联度。在肝癌中，茵陈与其他药物均有较高置信度匹配，表明肝癌用药以茵陈为重。分析整体消化系统肿瘤用药，单味药、药对和三味药与茯苓、莪术、姜半夏均有密切关系。茯苓在王教授的临床诊疗中也常与白术配对使用，健脾益气以固后天；莪术“性微苦，气微香，为化瘀止血之要药”，可用于痰瘀互结之证，祛除病理产物，配以茯苓提升正气，体现了扶正祛邪的治疗大法。现代药理研究表明，茯苓不仅可调节免疫功能，而且具有明显的抗肿瘤作用[11]。莪术中的主要活性成分莪术醇和β-榄香烯已被我国国家食品药品监督管理局批准用于治疗卵巢癌、肝癌、肠癌等多种癌症[12]。半夏的多种化学成分如半夏蛋白、半夏总生物碱和半夏多糖等也被报道具有一定的抗肿瘤作用[13]。王教授的上述用药特点也与现代药理研究相符。

基于数据挖掘方法，进一步分析得到治疗消化系统肿瘤药物的核心组合。茵陈，功专清热利湿，利胆退黄；鳖甲、三棱、莪术软坚散结；薏苡仁清热利湿。这些以“祛除病理产物”为原则演化得到了“茵陈-薏苡仁-鳖甲”“茵陈-鳖甲-浙贝母-牡蛎”“莪术-三棱-龙骨-牡蛎”等核心组合。同时，因肿瘤增生侵犯或压迫神经、实质性脏器或引起其他组织损伤等，导致中晚期肿瘤患者常伴有疼痛，两面针、马钱子粉、全蝎等均具有良好的止癌痛效果，得到“两面针-马钱子粉-威灵仙”等核心组合，可为缓解癌性疼痛开辟新思路。肿瘤患者因久病气血、阴阳失和，脏腑功能失调，多心神被扰、神不守舍，以夜交藤、合欢皮、酸枣仁等养心安神，或龙骨、牡蛎、磁石等重镇安神，得到“夜交藤-合欢皮-柏子仁”“合欢皮-酸枣仁-牡蛎”“龙骨-牡蛎-磁石”等核心组合，调理患者睡眠状态。

在核心组合提取基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到治疗消化系统肿瘤的4个新处方，新处方总以活血化瘀、软坚散结、滋阴清热为大法。新处方的发现为临床诊疗提供了新思路和新方法，但其作用机制及临床价值，尚需进一步验证。综上，利用数据挖掘技术，可以客观地从多方面、多角度对王彦晖教授临床上治疗消化系统肿瘤的用药规律进行挖掘，并且与临床经验进行相互印证和补充。诚然，运用数据挖掘的方法亦有其局限性，需要结合中医药理论和专业知识进一步深入分析。

作者：黄燕青刘妍王晨玫董佳慧闫思雨江楠文磊王彦晖