慢性乙型肝炎的治疗

慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Viral Hepatitis B,CH-B）是一种严重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病率为120-140/10万。其中尤以乙型肝炎（HB）为突出。我国乙型肝炎病毒（HBV）感染率高达57.63%，即全国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率9.75%，约有1.2 亿人，占全球的1/3；其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23.7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15.6万人死于肝癌。乙型肝炎不仅严重危害我国人民的健康，而且还为国家带来严重的社会经济负担。慢性乙肝的治疗时间长，医疗费用较高，再加不恰当的滥用药物，更加重了额外的经济负担。我国每年用于治疗慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接医疗耗费约300亿元人民币。因此，加强病毒性肝炎的预防；探求慢性肝炎的有效治疗方法，是当前亟待解决的重大课题。
　　慢性乙型肝炎的治疗包括：1.抗病毒治疗；2.免疫调节治疗；3. 中医药治疗； 4.“保肝”药物对症治疗；5.基因治疗；6.心理治疗及基础治疗。

一、治疗措施和药物介绍
　　1、一般措施
　　基础治疗是最基本的治疗，许多急性乙肝和轻型的慢性乙型肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。首先应给予合理饮食，营养支持，禁忌烟酒。生活工作中应劳逸结合，适当休息，避免过劳。但在急性乙肝早期肝酶明显升高或者慢性肝病病变明显活动时，均应卧床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒携带者常有种种心理负担，医生应作耐心的解释，帮助病人解除心理负担，尤为重要。病人也应该树立准确的观点，慢性乙型肝炎并非不治之症，定期随访和经过恰当的治疗可以防止病情发展甚至治愈疾病。

　　2、“保肝”药物
　　辅助和对症药物的治疗俗称“保肝”治疗。目前辅助药物众多，商品名称更多，按其作用类型可区分为几大类，有些药物可能同时有多方面的作用。包括：护肝药物有肌苷、益肝灵（水飞蓟素）、VitB、VitC等；缓解炎症药物有复方甘草甜素、甘力欣、强力新（强力宁）等；降酶药物有联苯双酯、五味子、垂盆草等；退黄药物有门冬氨酸钾镁、腺甘蛋氨酸、苯巴比妥等；中草药有山豆根（肝炎灵）、苦参素等；抗纤维化药物有干扰素、秋水仙碱等。
但是，理论上有某种“护肝”作用的药物，经吸收代谢后在体内未必有同样作用；且体内代谢过程极其复杂，加强或者抑制其中一个环节，亦难以预知其最终结果。目前尚不存在特别有效的“护肝”药物。
　　我国有源于中药的多种降酶药物，肝炎的降酶治疗是我国医生的特长。一般而言，血清转氨酶降低即是肝脏炎症的缓解。然而，在临床上，有时血清转氨酶水平高低并不能评价肝内炎症活动程度的轻重，有时应用降酶药物使ALT复常，但肝组织炎症坏死仍很明显，从而失去了判断病情的尺度。
　　“保肝”治疗在急性肝炎、不适合抗病毒药物的慢性乙肝和不同基础疾病的肝功能衰竭病人，常是主要的治疗手段。但是对于慢性乙肝病人，肝脏炎症缓解后常常仍然存在病毒感染，因此“护肝”治疗只是阶段性的处理，而关键在于清除病毒。

　　3、免疫调节药物
　　许多临床现象表明：慢性乙肝的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答，故应用一些免疫调节药物，可能阻止或改变疾病的发展。免疫调节药物包括：免疫增强剂如左旋咪唑、胸腺肽α等；免疫抑制剂如糖皮质激素、秋水仙碱等；重组细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸、乙肝免疫球蛋白等。免疫调节药物须在医生的指导下使用。

　　4、抗病毒药物
　　目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。
目前尚无一种能迅速、直接清除乙肝病毒的药物。目前最好的抗病毒药物的疗效也仅能达到50％左右。国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：α干扰素和核苷类似物。α干扰素如赛若金（重组人干扰素α1b）、进口及国产干扰素α2b、α2a、组合干扰素、长效干扰素等。核苷类似物如Lamivudine、泛昔洛韦等。

　　下面重点介绍抗病毒治疗。

二、抗病毒治疗
　　HBV复制周期：HBV感染肝细胞后，不完整的双链DNA进一步形成完整的双链DNA；进入肝细胞核，形成超螺旋共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA极为稳定，是病毒DNA的来源，并促使病毒蛋白质合成。以cccDNA为模板产生全长mRNA，mRNA依赖DNA聚合酶复制成不完整的双链DNA。这种不完整的双链DNA可以在内质网与抗原蛋白结合，形成新的有感染能力的成熟病毒颗粒释放入血；也可再进入肝细胞核形成cccDNA。如此周而复始。
　　病毒复制及抗病毒药物作用机理：病毒复制可分为吸附、穿入、脱壳使核酸暴露、转录为mRNA、转译成病毒复制酶、以原病毒核酸为模板，合成互补核酸链（cDNA或者RNA)、再以互补核酸为模板，复制子代核酸、然后装配成新的病毒、自感染细胞释放等阶段。抗病毒药物的作用机理就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节，达到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的发生和发展之目的。譬如，通过抑制病毒穿入或脱衣、抑制病毒DNA或RNA的合成、抑制病毒的DNA多聚酶或核酸还原酶或特异性胸苷激酶、阻止晚期mRNA和病毒蛋白的合成、诱生干扰素、激活巨噬细胞、促进机体非特异性和特异性防御功能等不同的途径，达到抗病毒的功效。

　　抗病毒治疗的疗效判定标准：
　　治疗结束时完全应答：即完成疗程时，血清ALT复常，HBeAg转阴/ HBeAg 转阳（血清转换），HBV-DNA转阴或伴HBsAg转阴。
　　随访1年持续应答：即治疗结束，停药随访1年仍达到完全应答标准,无复发。
　　无应答：末达上述完全应答及持续应答标准者

　　1、α干扰素（Interferon-α, IFN-α)
　　α干扰素是被美国食品与药品管理署（FDA）最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物，迄今在临床上已经使用了20多年，它是国际公认的治疗慢性乙肝的有效抗病毒药物，并且被认可对慢性乙肝有明确的长期疗效。
　　α干扰素主要有四大生物学作用：抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节和抗肝纤维化作用。

　　α干扰素作用机制：
　　α干扰素的作用机制包括两条途径：直接抗病毒作用 和免疫调节作用。其直接抗病毒作用是抑制乙肝病毒的复制，主要作用靶位点是HBV DNA。因此，有效病例不仅抑制HBV DNA复制，同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV及HbeAg均可能转阴。另外α干扰素通过免疫调节机制，调节机体对乙肝病毒的免疫应答，以协助抗病毒效应。

　　α干扰素的临床疗效：
　　α干扰素的临床疗效有：抑制病毒复制，促进病毒清除；减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复；阻止或延缓发展为肝硬化；减少HBV相关性肝癌的发生率；改善患者的生活质量，延长生存期；缓解、减轻临床症状。
　　干扰素治疗慢性乙肝的剂量，国内采用300万单位至500万单位，每周三次或隔日一次，肌肉注射，疗程4~6个月。国外采用500万单位至1000万单位，每周三次，皮下注射，疗程4~6个月。持续应答疗效为25%~40%。
笔者在深圳应用干扰素α-1b（赛若金）3百万单位、5百万单位、10百万单位治疗146例慢性乙肝，每日一次，肌注，连用7~14天后改为隔日一次，疗程6个月。结果，持续应答率分别为27.9%、50.0%、51.6%。副反应比较，300万单位组与500万单位组相近，而1000万单位组明显多于前两组。经综合分析，我们推荐剂量为500万单位。
　　国内外文献报导，α干扰素具有明确的长期疗效，如使血清纤维化指标改善，肝脏组织学改善（G/S），肝细胞癌发生减少，存活率提高，生活质量改善等。

　　2、抗病毒治疗：核苷类似物
　　近十年来，对核苷类似物抗HBV作用进行了广泛研究。已经进入临床试验或者已投入临床使用的核苷类似物有两大类：一类是脱氧胞嘧啶核苷，如拉米夫定（Lamivudine）；一类是无环鸟苷脱氧鸟嘌呤类似物，如泛昔洛韦。以Lamivudine为例，介绍核苷类似物在慢性乙肝治疗中的应用。

　　Lamivudine作用机制：
　　Lamivudine在HBV感染细胞和正常细胞内代谢经磷酸化生成其磷酸盐，磷酸盐对HBV聚合酶及逆转录酶具有抑制作用，从而抑制病毒复制循环中的逆转录过程，同时又可与胞苷酸（LTP）竞争性掺入HBV DNA链中，终止DNA链的延伸，阻断病毒DNA的合成。但是Lamivudine不能抑制及清除肝细胞内病毒的超螺旋结构cccDNA，因此停药后可能病毒再度复制，故需长期服用，以取得持久效果。此外，Lamivudine阻止病毒旦白的表达作用弱，所以HBeAg转阴率低。

　　Lamivudine临床疗效
　　Lamivudine具抑制HBV复制，促进肝功能复常，减轻肝脏的炎症和坏死，阻止或延缓肝纤维化和肝硬化的进程等临床作用。
国内外大量临床试验结果显示，口服Lamivudine每日100毫克，疗程1~3年，血清HBV DNA水平有明显下降，一般在治疗2~4周就有明显下降，治疗1年后的转阴率为70~80%；随HBV DNA下降而血清ALT复常率约60~70%；肝组织病变改善率50~70%；HBeAg血清转换率20%左右。
　　国内 “拉米夫定治疗慢性乙型肝炎2年试验总结”（2000年第三期《肝脏》杂志）报道：Lamivudine治疗1年，e抗原转阴和e抗体转阳的发生率（血清转换率）为8.3%；治疗2年，血清转换率为11.5%.

　　病毒YMDD变异
　　在Lamivudine治疗慢性乙肝的长期服药过程中，有部份病人体内的HBV DNA聚合酶基因发生变异，以YMDD变异多见。另亦可出现YVDD、YIDD变异。 
　　在YMDD变异体中，由于HBV DNA聚合酶与核苷酸结合区域构象发生改变，使之对Lamivudine及核苷酸亲和力减低，对HBV复制的抑制减解，从而导致对Lamivudine耐药性的发生。
　　在Lamivudine治疗慢性乙肝过程中，YMDD变异的发生率，各地报道不一致。疗程52周（1年）约有15%~20%发生变异，疗程2年以上则约30%左右发生变异。上海姚光弼报道20.1%(18/88)，(治疗1年)。台湾廖运范报道58.2%(32/55)，(治疗2 年)。深圳周伯平报道12.8%( 5/39)，(治疗1年)。国外多中心研究报道24%(81/335)，(治疗2年)。
　　国内 “拉米夫定治疗慢性乙型肝炎2年试验总结”（2000年第三期《肝脏》杂志）报道：Lamivudine治疗1年和2年，病毒变异率分别为14.6%和49.7%.


三、慢性乙肝的治疗策略
　　慢性乙肝，在临床学诊断方面，是指急性乙型肝炎病程超过半年，或原有乙型肝炎或HBsAg携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者，可以诊断为慢性乙型肝炎。若发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性乙型肝炎，或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可做出相应诊断。
　　在病原学诊断方面，指临床符合慢性肝炎，并有以下任何一项阳性（现症HBV感染标志）1)血清HBsAg阳性和／或HBeAg阳性 2)血清HBV DNA阳性 3)血清抗－HBc IgM阳性 4)肝内HBcAg和／或HBsAg阳性，或HBV-DNA阳性
　　注：HBsAg持续阳性6个月以上，但无任何临床症状和体征，肝功能正常者，诊断为慢性HBsAg携带者，而不是慢性乙型肝炎。
　　慢性乙肝的治疗目的是：1.抑制病毒复制，促进病毒清除；2.减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复；3.阻止或延缓发展为肝硬化；4.减少HBV相关性肝癌的发生机率；5.改善患者的生活质量，延长患者的生存期；6.缓解、减轻临床症状。
　　慢性乙肝病人的康复，是在抗病毒治疗以清除病毒的前提下，在于休息、饮食和综合性的治疗措施。
　　α干扰素是目前公认的有明确疗效的抗病毒药物。
　　同时符合以下条件者适合使用α干扰素治疗：1）HBV复制 ：HBeAg阳性及HBV-DNA阳性。2）血清ALT异常 3）肝组织炎症分级≥ G2级。
　　α干扰素治疗方案是：500万单位，隔日一次（或每周三次），疗程6个月，可视病情延长至1年。

　　应用药品经济学分析α-干扰素治疗慢性乙肝的成本-效果：
　　1.背景：从国内外近50年的经济发展统计表明，无论是中国(发展中国家)，还是美国（发达国家），其每年医疗卫生保健费用开支的逐年增长超过了国家GDP增长的速度。虽然卫生需求是社会财富和社会文化的体现，但是由于医疗卫生保健费用的逐年大幅增长势必影响国家其他社会部门可利用的资源。因此，药品经济学分析就引起了各国政府的关注。
　　2.药品经济学分析的目的：
　　运用经济学分析方法，从社会整体角度出发，综合考虑多方面的因素，使有限的药品资源能在防治疾病中优化使用，最大限度地为患者提供好处和健康。提高质量、增加医疗技术的效益，必须同其成本相权衡。必须用其效果和效益进行评价。
　　3.分析的方法：成本确定分析；成本-效益分析；成本-效果分析。
　　4.α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的成本-效果分析

　　文献报道，α-干扰素治疗组HBeAg转阴率45.6%，(对照组9.1%)；HBsAg转阴率7.7%，(对照组1.7%)；治疗组将减少肝硬化的绝对累积发病率13%；减少失代偿性肝硬化9%；减少肝癌4%。治疗组可增加病人估计寿命3.1年，质量生命调整年（QALY）3.4年，节省终生治疗费用$6800美元。我国上海、北京、南宁、石家庄等四城市调查显示：α-IFN治疗比常规治疗每1000例HBeAg阳性的CH-B病人，结果，慢性乙肝向肝硬化（代偿期）的年转化率从17%降至12.1%。30年内可拯救124.6个生命；共延长2188.8个人年的寿命，增加2908.1个QALY。成本效果比值提示，每延长一个人年为4795元人民币，每获得一个QALY为3529元（按南宁市医疗收费标准）。结论，α-干扰素治疗虽然价格较贵，但是通过每生命年成本(YOLS)；调整质量生命年成本（QALY）；挽救每例病人生命的费用等数据的分析。还有直接成本、间接成本、无形成本等综合分析。结果显示，α-干扰素治疗慢性不仅能延长病人估计寿命，提高生活质量，而且减少直接医疗成本及间接医疗成本。