益气温阳活血化瘀法论治特发性肺纤维化合并肺动脉高压

2011年发布的《特发性肺纤维化诊断和治疗指南》中将特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)定义为原因不明、出现于成人、局限于肺的进行性致纤维化性的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎［1］。IPF后期可出现多种并发症，其中IPF合并肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)是较为严重的并发症之一。IPF相关的PH发病机制大致可分为两类［2］，一类与肺纤维化进展程度相关，称为继发性PH，此类型中血管床破坏减少及慢性缺氧性血管收缩在晚期肺纤维化继发PH的发病机制中有重要意义;另一类PH的严重程度与肺纤维化程度并不相称，称为不相称PH，该类型中细胞分子介质改变，如前列环素E2水平降低、内皮素1水平升高等，促血管增生与抑血管增生的介质平衡失调，间歇性低氧血症(尤其是夜间睡眠及活动时)在发病机制中可能起重要作用。在即将进行肺移植的IPF患者中，32%的患者有PH，合并PH与患者不良预后相关，且死亡率与平均肺动脉高压值呈线性关系［3－4］。近年来，中医药在IPF的治疗中被广泛应用，通过中医药辨证施治，可在一定程度上减轻患者临床症状，提高患者耐缺氧能力，延缓疾病进展。我们通过对IPF合并PH的中医诊疗实践，发现从益气温阳活血化瘀论治具有一定现实意义，论述如下。

1对IPF合并PH病机的认识

根据IPF的临床表现和病机变化，多将IPF归为“肺痿”“肺痹”范畴。临床IPF患者主要表现为刺激性咳嗽，干咳明显，少痰，痰色以白或黄白相兼多见，随着病情进展患者可出现不同程度的喘息、气急、乏力等表现，后期常伴有不同程度恶风、自汗、面色?白等气虚表现，恶寒、怕冷、小便清长等阳虚表现，多数患者瘀血表现亦很明显，如唇舌紫绀、舌质暗红、舌下络脉粗大、皮肤粗燥、脉涩等。随着病情进展，IPF病机亦有变化，当合并PH时，更易出现虚实夹杂、多脏腑受累。

1.1气虚为基本病机

肺为娇脏，主气，司呼吸，外合皮毛，上出鼻窍，与自然界息息相通。肺于胸中居于高位，参与一身之气的生成与运行。肺主气功能体现在两方面:一是肺参与宗气的生成，而宗气的生成直接影响到一身之气的盛衰。人体通过呼吸运动，将吸入的自然界清气与脾胃运化的水谷之精相合，积聚于胸中气海，称之为宗气。宗气上出于肺，维持肺的呼吸运动，推动血液运行，对维持各脏腑组织正常生理功能活动起着重要作用，故肺主一身之气，如《灵书·邪客》云:“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉而行呼吸”，《太平圣惠方》曰:“肺为四脏之上盖，通行诸脏之精气，气则为阳，流行脏腑，宣发腠理，而气者皆肺之所主”。肺脏通过不断地呼浊吸清，吐故纳新，通过呼吸而参与气的生成。二是肺通过宣发肃降运动来调节全身气机，治理和调节津液的输布、运行和排泄，故《医门法律·肺痈肺痿门》云:“人身之气，禀命于肺，肺气清肃则周身之气莫不服从而顺行”。肺主一身之气正常是五脏发挥正常生理功能的基础，正如《辨证奇闻·痹证门》云:“肺为相傅之官，治节出焉。统辑之气，无经不达，无脏不转，是乃肺之充，而肺乃气之主也”。IPF患者，尤其是病变后期，肺部广泛纤维化，肺脏之形受损，其功能必不能保全，宣发肃降失常，而见咳嗽、咯痰、胸闷憋喘等表现;肺气虚，卫外不固而见反复易感，进而加重病情。

一身之气是构成人体各脏腑组织并运行于全身的极细微物质，其生成与肺、脾、肾密切相关。一身之气是由肾中先天之精所化生之气、脾胃运化水谷之精所化生之气和肺吸入的自然界的清气相融合而成。人体之气分布于五脏而成为脏腑之气，IPF患者肺部弥漫性纤维化，肺脏受损，肺脏的基本生理功能失常而见肺气虚，脾肺母子相关，子盗母气而出现脾气亏虚。肾藏精，以先天之精为基础，依赖于后天脾胃所化生的后天之精不断充养才能日渐充盛，而精可转化为气，如《素问·阴阳应象大论》云:“精化为气”，气不断推动和调控人体的新陈代谢，脾气亏虚，则肾气乏源;其次金水相生，肺为肾之母，肺主出气，肾主纳气，肺病日久必及于肾而致肾气虚。肺与心同居上焦，肺主气，心主血，肺朝百脉，助心行血;肺脾气虚则气血乏源，心脉失和，心失所养，心气不足。PH常出现于IPF患者病程后期，患者可因五脏之气的分布失常而致五脏之气虚，而尤以肺、脾、肾为甚，后期亦会见心气虚。

1.2后期易有心肾阳虚

五脏彼此协调，共同维持机体生理机能。肺属金，肾属水，金水相生，肺为肾之母，久病及肾，而致肾虚。心与肺亦有密切的关系，肺朝百脉，助心行血。《素问·经脉别论》曰:“脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛。毛脉合精，行气于府。府精神明，留于四脏，气归于权衡。权衡以平，气口成寸，以决死生。”久病及心肾而致心肾亏虚，肾为先天之本，主命门之火，肾虚而致命门火衰，肾阳温煦之力减弱，阳虚水泛，气化失司致水液代谢失常而为痰为饮，痰瘀胶结，瘀滞不行;心气不足，心阳不振，阳虚寒凝而血滞，血液鼓动无力而致血行不利，进而加重血瘀。IPF后期出现PH时除常见症状咳嗽憋喘、畏寒肢冷外，还可出现心悸、水肿、小便不利、舌体胖大等水液代谢失常及唇甲青紫、胸背刺痛等血瘀表现。

1.3血络瘀阻贯穿始终

肺助心行血，也是多血之脏，全身血液流经肺脏后经过肺脏气体交换形成动脉血，再经过心脏重新分布于全身，同时肺脏也具有贮血功能。田梅等［5］认为肺脏不仅为气脏，亦为血脏，在一身之血的生成及运行中均具有重要作用。基于以上论述，肺系之病除可出现气病表现外亦可出现瘀血致病。在IPF的发展过程中，血瘀贯穿于IPF的始终，痰瘀毒在疾病的初期可能起到了重要作用。气血津液为人体最基本也是最重要的物质，津血同源，气可以化血、行血、摄血，亦可以化津、行津、摄津，IPF合并PH时，患者肺脏结构被破坏，无法正常主气、司呼吸，宗气无以生成，无以下济丹田以助元气，而致一身之气亏虚。而气与血息息相关，血为气之主、气为血之帅，当IPF患者合并PH时，心肺血液循环阻力增加，肺不能正常朝百脉，助心行血，而心亦不能正常主血脉，此时血瘀更为严重。反之瘀血又可以作为致病因素影响IPF发展，加重病情，成为加重PH的一个重要因素。

2针对病机论治IPF合并PH通过以上论述可见，IPF的中医病机不外乎本虚标实，或标实为主，或虚实夹杂。对于标实的论述以外邪、痰浊、瘀血、热毒为主;对于本虚的论述则以肺、脾、肾虚(气虚、阴虚、气阴两虚、阳虚)为主，而其中对于气虚、阴虚的论述居多，对于阳虚的论述最少［6］。结合五脏生理病理特点分析，IPF患者病变脏腑在肺，可涉及脾、肾、心，虚主要归结为肺、脾、肾、心气虚以及心肾阳虚，而心肾阳虚在IPF伴有PH患者中更为重要;气虚血滞，阳虚寒凝血瘀，阳虚水泛，进一步影响津血的运行，气虚阳虚共同促进瘀血的形成与致病，血络瘀阻在IPF合并PH的疾病发展中起了重要的作用。因此，在治疗上应紧扣病机，益气温阳、活血化瘀。有研究［7］对107首治疗IPF的中药复方进行聚类及关联分析，得出了治疗IPF的中药复方主要为益气活血通络类中药。另有研究［8－9］发现，益气类中药能够降低博莱霉素所致肺纤维化大鼠血管内皮生长因子(VEGF)mＲNA表达，抑制肺组织血管重塑，同时可下调肺组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)及白细胞介素8(IL-8)的水平，抑制或延缓肺纤维化的发生发展，疗效优于泼尼松。IPF属于弥漫性间质性肺疾病中的一种，基于数据挖掘技术的研究［10］发现，在间质性肺疾病中，口唇紫绀、舌质暗、舌下络脉迂曲等表现非常常见，结合IPF患者伴随的高凝状态，认为活血化瘀药在今后的研究中仍然具有一定地位。现代药理研究发现，某些活血化瘀类中药具有扩张血管、保护血管内皮、调节免疫状态、抗血小板聚集与血栓形成、改善缺氧和呼吸抑制等作用，如临床较常用的活血化瘀药川芎具有活血行气、祛风止痛的功效，其主要成分川芎嗪能降低PH大鼠的肺动脉压力，其机理可能与川芎嗪减轻大鼠肺动脉周围炎症及肺动脉血管重构有关，为川芎嗪临床治疗PH提供了基础研究证据［11］;丹参也是临床常用的活血药物，丹参中含有的丹参酮ⅡA磺酸钠可改善低氧性肺循环血流动力学和肺小血管形态学方面的病理改变，有效逆转低氧造成肺小动脉的舒缩异常，改善血管功能，还可抑制肺小动脉平滑肌细胞的增殖，诱导凋亡，减轻脂质过氧化反应，上调电压门控性钾通道(Kv2.1)表达，可用于治疗低氧诱发的PH，且无降低体循环压力的副作用［12］。肺部弥漫性肺纤维化患者更容易继发PH，而补阳类中药可以减轻和延缓肺纤维化程度。研究［13］发现，温肾壮阳药冬虫夏草可抑制肾阳虚肺间质纤维化大鼠Ⅰ型胶原过度沉积，从而延缓病程进展，同时也可调控肺胶原代谢失衡和增强糖皮质激素的疗效。另有研究［14］发现，金匮肾气丸能明显减轻博来霉素所致的大鼠肺泡炎及纤维化程度，抑制肺组织中TNF-α过度表达。故益气温阳活血化瘀法在治疗IPF、预防或者减缓PH的出现中具有可行性，可延缓IPF的病情进展。综上所述，IPF合并PH为难治性疾病，可归为中医学“肺痿”“肺痹”范畴。本病病位在肺，可涉及脾、肾、心;气虚为基本病机，后期易有心肾阳虚，血络瘀阻贯穿病程始终。中医从益气温阳、活血化瘀角度出发，可有效预防或者减缓IPH患者PH的出现，值得进一步研究。

中医杂志作者：任玉娇朱雪张伟