论转化医学与艾滋病合并肺部感染诊疗体系的研究实践

艾滋病病情复杂多变疑难，涉及多脏腑多系统，条件致病性肺部感染已成为艾滋病病死的主要原因之一[1]。以倡导整合医学、多学科交叉协作，引领多方向的医学研究向“以患者为本”方向发展的转化医学理念，为中医药防治艾滋病肺部感染的发展提供了新的机遇。笔者基于转化医学的理念探讨艾滋病合并肺部感染诊疗体系的研究实践。

转化医学的理念

转化医学是一种循环转化式医学模式，旨在打破基础医学与临床医学之间的屏障，建立从实验室到临床和临床到实验室的联系[2-3]。其优势在于：一方面把基础研究成果快速转化为可在临床实践应用的理论、药物、技术和方案，在循证基础上，吸取临床经验，收集临床证据反馈于基础研究，迅速达到临床与科研的双赢，为疾病的诊断、治疗以及疗效评价提供有效的决策和手段；另一方面将转化的成果融入医师的临床实践，个性化诊疗，惠及更多的患病人群，全面提高人类的健康水平。

转化医学理念在艾滋病合并肺部感染基础研究中的应用

1.艾滋病合并肺部感染病因病机及基本治则李发枝教授等[4]从病位的角度分析，认为脾、肺、肾三脏亏虚是贯穿艾滋病全过程的基本病机。在国家“十一五”科技重大专项[5]、国家中医临床研究基地业务建设科研专项的资助下，采用文献分析、病例回顾、流行病学调查等方法对艾滋病肺部感染中医病因病机进行了系统研究，进一步验证、完善了项目组提出的“气虚为本、痰湿（热）壅肺”病因病机假说。本课题组认为，“虚、痰”是艾滋病肺部感染发病的主要病邪特征，其实质表现为本虚标实，虚实错杂，其中，气机亏虚是艾滋病肺部感染的直接病因。病机分为虚实两种病机，实证病机为外邪袭肺、痰湿蕴肺和痰热壅肺，虚证病机为肺肾亏虚。扶正培元、益肺补肾、清湿（热）化痰是艾滋病肺部感染的基本治则。

2.艾滋病合并肺部感染证候特点证候规律研究既是中医基础理论和临床研究的核心所在，也是证候动物模型研制的关键。在中医学的整体观念和辨证施治原则指导下，许前磊等[6]通过对1632例艾滋病患者基本中医证候经因子分析法，确立了肺脾气虚证、痰热蕴肺证、风寒袭肺证等3个艾滋病肺部感染的常见证型。屈冰等[7]对164例艾滋病合并肺部感染的患者中医辨证和症状的观察，发现其主要证型为痰热蕴肺证和痰湿阻肺证。在国家“十二五”科技重大专项的资助下，本课题组采用流行病学的方法开展了针对艾滋病肺部感染患者的中医证候横断面流行病学、中医四诊信息、实验室指标等调查，并通过对艾滋病专家处方分析、临床数据挖掘，分别从病因、病机、病性、病位、疾病转归等各个方面进行研究，其结果显示艾滋病肺部感染患者病位涉及肺、脾、肾，症状以气短、胸闷、喘息、咳嗽咯痰为主，舌苔以舌质红或淡白，苔白或黄腻[8]。艾滋病肺部感染中医证候以虚证、虚实夹杂为特点，确立了6个常见证候，即痰热壅肺证、痰湿蕴肺证、肺肾两亏证、风寒袭肺证、风热犯肺证、肺阴亏耗证，其中，痰热壅肺证在200/μL≤CD4+≤500/μL及CD4+＜200/μL均占有较高比率，痰湿蕴肺证与肺肾两亏证比率随CD4+的降低呈增加趋势。

3.病证结合动物模型的构建病证结合动物模型即是依据中西医结合病因学说塑造动物模型，其特点是同时复制疾病与证候于同一动物身上，建立能够真实模拟人类疾病的动物模型。目前，国外常用的艾滋病动物模型主要有以下几类即：Thy/liv模型[9]，hu-PBL-SCID模型[10]，脑炎重度联合免疫缺陷鼠模型[11]，LP-BM5模型[12]等。国内对艾滋病合并肺部感染动物模型的制备多以复合模型为主，先通过注射环磷酰胺、糖皮质激素、鼠白血病病毒、电离辐射等方法建立免疫低下模型，在免疫低下模型的基础上通过滴鼻法给予小鼠肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等建立肺部感染模型。我们以病证结合为指导，经过反复的实践研究，与国内常用的动物模型进行了系统评价研究，建立了较为成熟的免疫低下小鼠肺部肺炎链球菌感染模型[13]，为艾滋病肺部感染病理机制、药物研发及机制的研究奠定了基础。

艾滋病合并肺部感染基础研究向临床研究的转化

1.艾滋病合并肺部感染中医药新制剂的研发项目组在前期艾滋病肺部感染中医证候大样本临床流行病学调查的基础上，结合河南省中医药救治专家组的临床经验，进行了规范化的新药研究，经过临床反复验证，研制了清肺培元颗粒[14]（河南省奥林特制药厂，规格：10g/袋；批号：20140301），本制剂主要有生晒参、黄芩、牧荆油、地龙、陈皮、甘草等药物组成，主治肺肾亏虚、痰热壅肺证，具有扶正培元、益肺补肾、清热化痰等功效。在实验动物学研究方面，建立了动物模型，分别进行了细胞信号传导通路-转录因子-免疫细胞和炎性细胞因子研究[15-16]。在临床试验研究方面，分别进行了Th1/Th2、Th17/Treg等免疫平衡细胞因子、T淋巴细胞亚群、PCT/CRP等炎性因子、TLR-4mRNA等基因转录和表达研究。临床结果显示，清肺培元颗粒在改善患者临床症状、提高患者生活质量等方面均有明显疗效。

2.艾滋病合并肺部感染中医诊疗方案和路径的制定目前，国内外尚未制定较为完善的艾滋病肺部感染中医诊疗规范，在国家“十一五”科技重大专项、国家中医临床研究基地业务建设科研专项研究的基础上，在河南省中医管理局颁布的《河南省中医药治疗艾滋病常见病症辨证治疗要点》《河南省艾滋病常见病证技术指导原则》等技术方案的指导下，结合前期关于艾滋病肺部感染中医证候大样本流行病学调查、文献研究、专家论证、专家处方分析、制定了《艾滋病合并肺部感染中医诊疗方案及路径》。通过对艾滋病合并肺部感染常见6种证型风寒袭肺证、风热犯肺证、痰热壅肺证、痰湿蕴肺证、肺阴亏耗证、肺肾两亏证的临床治疗方案进行了优化，形成了专用经方和中成药，配合针灸、药物贴敷及耳穴、拔罐、食疗等替代疗法的综合诊疗方案，确立了切实可行的临床诊疗路径。目前该诊疗方案已在河南省21个市（县）进行推广应用，取得了显著的社会经济效益。

3.艾滋病合并肺部感染中医疗效评价体系循证医学属于转化医学的第二个阶段，将循证医学方法应用于中医药的疗效评价是中医转化研究的关键[17]。目前尚无包括艾滋病合并肺部感染在内的，较为完善的艾滋病机会性感染的中医疗效评价体系。研究团队在转化医学、病证结合模式的指导下，通过对近30年文献的系统评价研究、大样本临床资料回顾研究、专家咨询问卷、以及AIDS机会性感染患者指标筛选与指标体系的建立及考核研究，创新性地建立了艾滋病病证结合疗效评价体系，即《艾滋病常见机会性感染临床观察与评价研究方案》，包括：①综合指标：症状与体征、病原学结果所综合形成的指标；②医护人员注重的指标：终点指标（病死率）及替代指标（稳定时间）、症状和体征；③患者自身关注的指标：症状，日常生活、健康状况和疗效满意度；④实验室指标；⑤安全性指标；⑥卫生经济学指标；⑦中医证候指标：症状消失、减轻、无变化及加重率。目前该疗效评价方案已在多个艾滋病高发区进行了推广应用，效果反应良好。

小结

转化医学坚持“以人为本”理念，核心在于转化，目的在于提高临床的诊疗水平[18]。转化医学发展为中医药防治艾滋病合并肺部感染研究提供了新思路。项目组以转化医学的理念为指导，运用多学科交叉的方法，针对目前临床常见实际问题，进行了艾滋病合并肺部感染的病因病机、证候标准及治疗法则、实验动物模型等基础研究，通过反复的临床验证，将基础研究成果运用于临床实践，研制了新药制剂，建立了诊疗方案、路径以及疗效评价标准，为艾滋病合并肺部感染的诊疗提供了有效的决策和治疗手段。通过临床的个体化诊疗技术的实施，患者及医生反响效果良好。目前，转化医学的应用还处于初级阶段，通过借鉴现代医学的理念、方法与技术，深入开展中医药防治艾滋病合并肺部感染转化医学的研究，诠释中医药科学内涵和外延，逐步提升中医药证据等级，将科研成果惠及更多的艾滋病人群，降低艾滋病机会性感染的发病率和病死率是我们今后工作的重点。中医药的发展任重道远，借鉴转化医学这一发展机遇，为全人类抗击艾滋病做出应有的贡献。

参考文献

[1]穆魁津,何权瀛.肺部感染.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1996:435-440
[2]MarincolaFM.Translationalmedicine:atwo-wayroad.JTranslMed,2004,2(1):14
[3]李茂然,赵刚,朱纯超,等.胃癌转化医学研究进展.中华胃肠外科杂志,2014,17(2):192-195
[4]李发枝,徐立然,李柏龄.中医学对艾滋病病因病机的认识.中医杂志,2006(5):395-396
[5]屈冰,徐立然,王东旭,等.艾滋病肺部感染中医症状及证型特征分析.中华中医药杂志,2013,28(10):3128-3130
[6]许前磊,谢世平,陈建设,等.艾滋病基本中医证候因子分析.中医杂志,2014,55(19):1672-1675
[7]屈冰,王东旭.艾滋病合并肺部感染治疗过程中证型演变规律探讨.中医杂志,2012,53(8):681-710
[8]马秀霞,徐立然.艾滋病肺部感染聚类分析及证型分布特点初步研究.中国中西医结合杂志,2013,33(11):1481-1484

【作者】宋夕元；徐立然；马秀霞；丁雪；邱荃；