焦虑性障碍中医药研究述评

焦虑性障碍(AnxietyDisorders)又称焦虑症或焦虑性疾病，是一组以病理性焦虑情绪为主要临床表现的精神障碍。临床上表现分为精神性焦虑和躯体性焦虑，精神性焦虑是指一种担心吊胆、恐惧和忧虑的内心体验，伴有紧张不安;躯体性焦虑是指在精神性焦虑基础上伴发的自主神经功能亢进的系列症状，如心悸、胸闷、气短、出汗、紧张性震颤、口干及颜面潮红、苍白等，同时伴有警觉、运动性不安等症状。

焦虑性障碍患者患病率较高，女性患病率是男性的2倍，一般人群焦虑性障碍的终生患病率为28.8%(包括广泛性焦虑、惊恐障碍、恐怖症、强迫症等所有焦虑性障碍)，居精神疾病发病率的首位。美国2010年的1项流行病学研究发现，青少年人群的焦虑性障碍终生患病率为31.9%［1］。在焦虑性障碍的各种类型中，以广泛性焦虑的患病率(11.9%)最高［2］。焦虑性障碍极易与抑郁共病，不同类型的焦虑性障碍之间也具有较高的共病率，为临床诊疗带来了困难。焦虑性障碍严重影响了患者的工作和生活能力，给社会造成了较重的医疗负担，因此越来越受到广泛的关注。

1西医学研究现状

西医治疗本病多采用药物治疗与心理治疗相结合的方式。苯二氮卓类药物如劳拉西泮、阿普唑仑、氯硝西泮等，起效快，抗焦虑作用好，其缺点是易导致药物依赖和耐药，以及长效类药物的过度镇静。丁螺环酮和坦度螺酮等非苯二氮卓类药物也具有抗焦虑作用，起效时间略长，抗焦虑作用较苯二氮卓类药物略弱，不良反应较少［3］。

5-羟色胺再摄取抑制剂(SSＲI)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNＲI)，包括帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟西汀、文拉法辛和氟伏沙明等，近年来证实在抗抑郁的同时也具有较好的抗焦虑作用，往往用于焦虑伴有抑郁的临床状态。普瑞巴林近年来也被发现具有一定的抗焦虑作用［4-5］。三环类抗抑郁药虽然也可抗焦虑，但因其难以耐受的心血管不良反应，在临床上应用较少。近年来多通道的再摄取抑制剂如米氮平和维拉佐酮也显示了一定的抗焦虑作用［6-7］，在特殊类型的焦虑治疗中具有一定的应用前景。非典型抗精神病药物如喹硫平、奥氮平等，对于难治性焦虑情绪的稳定具有很好的作用，可以作为抗焦虑治疗的辅助用药。抗癫痫药物硫加宾、加巴喷丁，抗组胺药物羟嗪也被证实具有一定抗焦虑作用［8-9］。心理治疗中的认知治疗、行为治疗、生物反馈等方法对于改变患者的思维习惯、避免焦虑情绪产生具有较好的作用，常与药物治疗配合使用［10］。目前西药治疗存在一定的局限性。SSＲI类药物起效较慢，多于2～3周后方能起效，停药后病情容易反复，甚至加重，长期服用会产生一定的耐药性。苯二氮卓类药物起效快，但作用时间短，有反应迟钝、注意力不集中及认知障碍等不良反应，且具有明显的撤药反应，不宜长期服用。抗焦虑药物的耐药性、肝肾功能的损伤以及停药后病情的反复，是目前焦虑性障碍治疗的难点。

2中医学认识及优势

2.1辨证论治

焦虑性障碍症状散见于中医学“惊悸”“怔忡”“不寐”“健忘”“百合病”“卑惵”“灯笼病”“奔豚气”等疾病相关文献中。《黄帝内经》《金匮要略》《诸病源候论》《备急千金要方》等中医经典中均有详细论述，后世医家又进行了补充和完善，形成了一套完备的辨证论治体系。中医学认为，本病病位在脑，涉及多个脏腑，病情复杂，病因多由于思虑过度、情志不舒，肝气郁结，久则肝气郁而化火，扰及心神，耗伤心血，克伐脾土，伤及肾精，以致心脾亏虚、肾精暗耗，而见惊悸、怔忡、恐惧、怵惕思虑、烦躁易怒、夜寐不安诸症。治疗上以疏肝理气、清热除烦、健脾益气、补心养血、滋肾填精为主要治法［11］。

2.2诊疗优势

中医药治疗焦虑性障碍具有一定的优势，善于从患者的体质出发，根据病情的变化判断其证候特点，再有针对性地进行个体化的遣方用药，具有多靶点、多层次干预的特点，可以从多个途径起到抗焦虑的治疗作用，且不良反应较少。与抗焦虑药物相比，具有起效快的优势，能够较快地对焦虑情绪、睡眠障碍及各种躯体化焦虑症状起效。对于重症焦虑患者，中药与抗焦虑药物同用，选择合适的时机进行干预，可以发挥各自的治疗优势，且能够减轻抗焦虑药物的不良反应。食疗、导引、怡情养性等方法对于焦虑性障碍的后期调养及预防复发具有较好的作用，能够改变患者的思维惯性及易患体质。

3中医学研究现状

近年来焦虑性障碍的中医药研究主要集中在中医药干预机制、中医证候规范化、临床疗效评价等方面，引入神经影像、数据挖掘技术，围绕中医药治疗焦虑性障碍的机制、靶点以及制订焦虑性障碍的中医药诊疗方案出发，取得了一些成果。

基础研究方面主要从神经递质、多肽类活性物质等方面探讨中医药抗焦虑的病理机制。目前认为，中药复方主要从降低单胺类神经递质水平［12］、调节GABA及受体功能［13］、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴［14］、调节免疫因子［15］、调节一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS)水平、调节脑源性神经营养因子(BDNF)功能［16］、降低神经肽Y(NPY)水平［17］以及调节神经环路［18］等角度实现其抗焦虑作用。

核磁波谱分析发现，通过对各组大鼠前额叶皮质和海马区域各代谢物浓度的观察，广泛性焦虑模型大鼠的病变部位存在左右脑组织的不对称性，以右侧前额叶皮质和右侧海马的代谢异常为主，该结果首先印证前额叶皮质在情绪调控方面的关键作用，同时印证该部位是与应激相关的重要脑结构。研究发现焦虑模型海马N-乙酸门冬氨酸(NAA)相对浓度降低，NAA的含量可以反映神经元的数量和功能状态。研究结果显示NAA浓度的降低与焦虑程度呈负相关，NAA消失或下降可能是神经元消失或数量减少，也可能是神经元或轴突的死亡或功能紊乱。而模型大鼠胆碱(Cho)相对浓度下降，提示慢性焦虑可导致神经细胞膜磷脂代谢发生变化及细胞内信号转导的异常。焦虑大鼠脑组织谷氨酸盐(Glu)相对浓度升高，使得兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸递质失去平衡，表现为兴奋性氨基酸占据主导地位。采用中药疏肝清热健脾法对模型大鼠进行药物干预，结果显示该法可使该模型大鼠NAA和Cho的相对浓度升高，异常升高的Glu浓度下降，说明疏肝清热健脾法可以阻断或缓冲负性的情绪应激对神经元代谢的损伤，促进损伤神经元的修复，改善线粒体功能和细胞膜的代谢，还能调节氨基酸类递质的变化以使其恢复平衡［19-20］。

证候研究方面，临床流行病学、量表学、统计学、应用数学、复杂系统科学等多个学科交叉融合进行中医证候研究正在成为趋势，数据挖掘技术成为解决证候建模问题的关键技术。基于临床流行病学方法对焦虑性障碍进行证候学观察，运用数据挖掘技术中的贝叶斯网络［21］、聚类分析、关联规则等方法进行证候建模，分析证候规律，提取证候类型，可以为制订焦虑性障碍的中医证候诊断标准提供依据。前期研究对北京地区十家医院的705例焦虑性障碍患者开展中医证候学观察，运用贝叶斯网络和聚类分析提取证候要素、厘定证候靶位，建立焦虑性障碍的证候网络模型，分析证候学规律，提取了焦虑性障碍的常见证候类型，经过专家组论证，制订了焦虑性障碍的中医证候诊断标准和治疗方案。

临床研究方面，中医药干预方案或以单纯中药汤剂、免煎颗粒、成药、针灸治疗，或者在抗焦虑药基础上综合应用上述方法进行治疗［22］，西药对照方案多选用苯二氮卓类药物或者SSＲI类药物。研究发现中医药干预的最佳时机是在治疗初期，此时SSＲI类药物通常尚未起效，而中药对焦虑性障碍中的焦虑情绪、睡眠障碍等症状可以起到较好的缓解作用，轻度及部分中度焦虑的患者单纯服用中药就可以达到临床痊愈。治疗中期SSＲI类药物已经起效，但相应的不良反应也逐渐出现，中药能很好的缓解不良反应症状，对抗焦虑药物的应用起到配合作用。治疗后期中药能对抗焦虑的作用起到巩固疗效和预防复发的效果。针灸疗法对焦虑情绪的缓解有肯定的疗效，尤其是电针疗法对于迅速缓解焦虑烦躁情绪，疗效肯定。但是目前多数中医药治疗焦虑性障碍的临床试验在研究过程中缺乏可靠的质量控制，设计方案欠合理，评价方法缺乏中医特色，证据级别较低，存在低水平重复的问题。

4小结与展望

近年来焦虑性障碍的中医药研究逐渐凸显多学科、多领域交叉融合的特点，结合临床流行病学、循证医学、数理统计学、应用数学、量表学、影像学、分子生物学、免疫学、细胞生物学等多学科知识开展研究，以体现中医药治疗焦虑性障碍的疗效优势为目的，从基础到临床各个方面均进行了深入的探讨，已经成为未来焦虑性障碍研究领域的趋势。

随着网络药理学理念的提出和分子生物学的发展，中医药干预疾病机理的研究已不再局限于单个层面或单个指标，而是注重多靶点、多层次的研究。基于复杂系统科学理论，从基因组学、蛋白组学、分子生物学、细胞生物学等多个层次展开研究，运用应用数学方法，综合建立网络模型，比较各层次、各角度指标之间的复杂非线性关系，深入诠释中医药的网络药理作用。未来焦虑性障碍的中药药理研究可以按照这一思路开展，全方位地探索中药抗焦虑的机制。

多模态的神经影像学技术逐渐在精神疾病的研究中显示出其优势，静息态及面部表情识别的功能磁共振技术、磁共振波谱技术、高分辨率核磁、认知电位及脑磁图等多种影像学技术已经在多种疾病中得到应用。研究的热点在于从结构、功能、电生理等多个层面探讨疾病的影像学机制，尤其是在疾病特异的神经功能连接发现方面，越来越受到研究者的重视。焦虑性障碍的功能连接组学也可以是未来研究的重要方向。

证候研究应当在体现中医药理论特色的基础上，运用数学方法模拟中医理论的思维方式，建立证候模型，深入探索焦虑性障碍的核心病机和证候演变的规律，使证候研究合理的量化。焦虑性障碍证候诊断标准的建立和验证完善应当是研究的关键问题。此外，运用现代科学技术比较中医证候因子与西医指标之间的关系，多角度探索中医证候演变和病机变化的西医病理机制，也是未来研究的重要切入点［23-24］。

临床研究方面，焦虑与抑郁共病的研究以及阈下焦虑的研究也逐渐引起重视。焦虑、抑郁的高共病率以及对抗抑郁药的共同疗效，提示两者可能具存在共性的发病机制，中药复方抗焦虑、抗抑郁可能存在共同的干预靶点和药理机制，功能神经影像学的进展也提示二者在边缘系统相关的神经网络中可能存在共性的功能连接，未来集结构、功能、电生理为一体的多模态影像学的研究可能会从连接组学角度对焦虑抑郁共病的机制进行较好的诠释。阈下焦虑状态是焦虑性障碍的临床前关键状态，具有转化和下滑为临床焦虑的风险，基于治未病思想的早期识别、早期干预对于降低焦虑性障碍的发病率具有重要的意义，阈下焦虑的中医证候学特征研究和中药复方的干预方案研究可能是未来的研究热点之一。临床研究方法日趋多样化，除随机、双盲、对照试验外，基于真实世界的前瞻性队列研究方法以其基于临床真实复杂环境的干预效果而逐渐受到国际研究的推荐。精神疾病以其临床的长病程、易反复而适合长期的队列研究，目前正在开展关于抑郁性障碍的长期的、前瞻性的、注册登记的队列研究，以观察在真实世界中中医药干预方案的长期疗效与优势，该方法也同样适合焦虑性障碍的研究。中医药临床试验之前的方案优化设计以及实施过程中的质量控制、课题管理是关键，选择适合于中医药研究的方案设计，体现中医药优势，探索中医药干预的最佳时机和最佳方案，制订规范的、具有肯定循证医学依据的焦虑性障碍的辨证治疗方案，避免重复研究和低质量研究，提高临床试验的质量和循证医学证据的级别是未来焦虑性障碍临床研究的方向。

中医药临床疗效评价方法是焦虑性障碍临床试验疗效评价的关键。既往的研究多采用尼莫地平法评价中药疗效，选用的疗效指标也多为疾病特异性指标，这种方法在中医证候疗效评价方面具有一定的缺陷。近年来的临床研究逐渐采用医生报告结局(DoctorＲeportedOutcomes，DＲO)和患者报告结局(PatientＲeportedOutcomes，PＲO)相结合的方法，已经广泛地应用于中风、心悸等疾病的疗效评价，DＲO侧重于医生的主观评价，而PＲO则侧重于患者的主观感受，对于焦虑性障碍等以自我感受为主的情志疾病的疗效评价十分适用，今后可开展此类研究，更深入地探讨中医临床疗效评价的方法，提高焦虑性障碍中医临床疗效的评价质量。

来源：北京中医药作者：唐启盛孙文军曲淼王娣崔界峰