不寐失眠 治疗处方用药规律临证经验

不寐，常称为失眠，是指由于各种原因引起的经常不能获得正常睡眠的一类病证，表现为入睡困难，眠浅易醒，时醒时睡，甚至醒后难再入睡等，甚者则彻夜不眠。不寐为患，易使人烦躁不安，情绪不定，精力不能集中，严重干扰人们的日常生活和工作，严重者会导致精神障碍。研究显示目前不寐患者有逐年增多之势，如2010年中国睡眠研究会发布的数据显示中国38.2%的成年人遭受失眠的困扰。已故张珍玉先生是全国第三批名老中医药专家学术经验传承指导老师，齐鲁补土学术流派的代表人物。张老师临证治疗不寐经验丰富，疗效显著。为更好地传承张老师治疗不寐的临证经验和用药规律，本研究采用关联规则Apriori算法和复杂系统熵聚类分析张老师治疗不寐的处方用药规律，进而总结其治疗不寐的临证经验，报道如下。

1.资料与方法
 

1.1 资料来源与筛选 

以张珍玉1999～2004年在山东中医药大学中鲁医院门诊医案为数据源。

1.2 纳入标准 

①以入睡困难、睡而不酣、时睡时醒、醒后难再入睡、彻夜不眠、眠浅、眠不安、不寐、多梦等为主诉或主要临床表现，并且不伴有其他严重躯体不适的病案。②治疗效果确切、明显的病案。③初诊病案。④中药处方完整，且未同时服用西药治疗的医案。

1.3 排除标准 

不符合以上任何条件之一者，予以排除。

1.4 分析软件 

“中医传承辅助平台系统（V2.5）”（传承平台）软件，由中国中医科学院中药研究所研发。

1.5 处方的录入与核对 

将符合纳入标准的处方录入“传承平台”软件中，为确保数据准确无误，由双人负责审核数据。

1.6 数据统计与分析 

通过“传承平台”软件“数据分析”版块中的“方剂分析”功能统计分析数据并挖掘用药规律。

1.6.1 提取处方 

在“方剂分析”项目的“中医疾病”子项目中输入“不寐”，点击“查询”，共提取出381首符合不寐治疗的处方。

1.6.2 频次统计分析 

按使用频次从高到低的顺序，将381首不寐处方中的药物进行排序，并导出“频次统计”结果。

1.6.3 基于关联规则Apriori算法的组方规律分析

关联规则算法是从大量数据中挖掘发现项集之间有意义的关联，并寻找既定的数据集中项之间联系的一种算法。因此，支持度的设定对数据的统计分析结果有着直接的影响，支持度过高，符合要求的数据会比较集中，但数量会较少，则会丢失数据。支持度过低，符合要求的数据数量较多，分布会较分散，则数据质量下降。为确保数据的数量和质量，经过多次尝试，并结合经验判断，认为支持度个数设置为152（支持度40%），置信度设置为0.9的时候，数据结果较为理想。将药物组合按出现频次从大到小的顺序进行排序。

1.6.4 基于熵层次聚类的新方分析 

选择恰当的相关度和惩罚度，然后点击“提取组合”，进行基于改进的互信息法的聚类分析，并以此为基础，基于复杂系统熵聚类提取治疗不寐的核心药物组合，然后基于无监督熵层次聚类算法挖掘治疗不寐的新处方，并进行网络可视化展示。

2.结果
 

2.1 频次统计 

381首不寐处方的用药频次，使用频次在200以上的有砂仁、炒白术、人参、当归、生龙骨、茯苓、夜交藤、生黄芪、炙远志。

2.2 基于关联规则的方剂组方规律分析 

支持度个数设置为152（支持度40%），置信度设置为0.9，得到药物组合197个。利用关联规则分析所得药对和药物组合的用药规则。

2.3 基于熵聚类的方剂组方规律研究

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 

依据处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析，得到处方中两两药物间的关联度。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 

以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～6味药核心组合。

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 

在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到4个新处方。

3.讨论

中医名家是中医学术的承载者，传承好中医名家的经验，不仅是中医理论创新的重要资源和中医学术传承的重要途径，更是中医特色优势的体现。医案是医生治疗疾病时辨证、立法、处方用药的客观记录。研究名家医案，不仅能丰富和深化理论认识，而且能够通过总结诊疗规律，提高临床诊疗水平。传统医案研究多为验案报道，如刘慧君报道朱致纯治疗不寐的验案、钟有添等报道清代医家王孟英治疗不寐的验案、陈婕等报道周仲瑛从肝论治不寐的验案等。这类研究纳入的医案较少，虽疗效确切，但未有大样本统计分析，要总结诊疗及用药规律，存在一定的困难。同时，即使有足够的医案数量，传统的医案研究也大多是对显性经验进行总结归纳，很难发掘隐藏在方药内部潜在的规律，从而制约了对名医临床经验及学术思想的继承和发展。基于关联规则算法和复杂系统熵聚类算法的无监督数据挖掘方式，可以从海量的数据中提取出信息量最大的组合，不仅能定性定量的挖掘出药物之间的关联，还能挖掘出隐藏在方剂配伍当中而没有被临床医家所重视的核心药物组合，弥补了传统医案研究方法单纯发现总结显性经验的不足，能更好地挖掘并继承名医的临床经验及学术思想。本研究应用中医传承辅助平台系统软件，运用关联规则和聚类算法分析张老师治疗不寐的用药经验，获得如下结果。

3.1 频次统计

发现常用药物 研究过程中，经药物频次统计得出常用药频次前9位的是砂仁、炒白术、人参、当归、生龙骨、茯苓、夜交藤、生黄芪、炙远志。从用药频次可知，张老师治疗不寐重在健脾、益气、养血以治本。如人参、生黄芪补气，当归补血，炒白术、茯苓健脾益气，砂仁行气使补而不滞，如此脾得健，气得补，血得养，营卫得和，不寐得治。不寐为病，病位终归在心，属心神不宁，因此张老师临证又用养心安神之法，如生龙骨、夜交藤、炙远志皆能安神，茯苓、人参亦兼有安神之效。如此心神得安，不寐乃愈。

3.2 关联规则分析

总结心脾两治规律 在支持度设置为40%，置信度设置为0.9时，基于关联规则分析的组方规律结果显示：张老师治疗不寐的核心处方组成为：当归、人参、炒白术、茯苓、生黄芪、炙远志、生龙骨、夜交藤、砂仁共9味药。也体现了张老师重视调理脾胃、健脾益气、养血安神的不寐治疗思路，其中生黄芪味甘，性微温，补脾益气，为补脾益气之要药。清·汪昂《本草备要·草部·黄芪》曰：“黄芪大补，能补中，益元气，温三焦，壮脾胃，为补药之长。当归味甘、辛，性温，既能补血，又能活血，为补血之圣药。”明·张介宾《景岳全书·本草正上》谓当归：“专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”当归与生黄芪相配，气血双补，重在补气，意在生血，寓当归补血汤之义，使气旺则血自生，血足则心有所养，神有所藏则神安。人参味甘，性微温，功效大补元气。明·缪希雍《本草经疏》认为：人参得土中清阳之气，秉春升少阳之气而生，能补生长真元之气。炒白术味苦、甘性温，功效健脾益气，燥湿利水。明·张介宾《景岳全书·本草正上》谓白术：“其性温燥，故能益气和中，补阳生血……实脾胃。”二药与黄芪相配，加强补脾益气之功，脾气健运，营卫气血充足，以达气充神足、血足神养之效。且人参又能安神，如《神农本草经》言人参能“安精神，定魂魄，止惊悸”。

远志味辛、苦，性微温，有宁心安神之效，晋·陶弘景《名医别录·上品·卷第一》谓远志：“定心气，止惊悸。”《神农本草经》谓远志：“利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志倍力。”夜交藤味甘，性温，功效养血安神、祛风通络，王一仁《饮片新参》明言其能“安神催眠”。张山雷《本草正义》言夜交藤：“以治夜少安寐，盖取其能引阳入阴耳。”生龙骨味甘、涩，性微寒，功效平肝潜阳、镇惊安神、收敛固涩。晋·陶弘景《名医别录·上品·卷第一》谓龙骨：“养精神，定魂魄，安五脏。”三药合用，共奏宁心安神之效。茯苓味甘、淡性平，功效利水渗湿、健脾宁心。清·汪昂《本草备要·木部·茯苓》认为茯苓：“能补心脾……甘温益脾……宁心益气，调营理卫，定魄安魂。”茯苓既能健脾益气治本，又能宁心安神治标。砂仁味辛，性温，明·李时珍《本草纲目》言其能“和合五脏冲和之气”，用此调和中焦，以资生化。此核心处方是仿归脾汤之义，气血同补、心脾两治，脾健则气血化生有源，气血充足则心有所养，心有所养则神有所归，神有所归则人自能寐。

心主血脉而藏神，脾藏营主意主思。不寐患者多见思虑过度，伤及心脾，脾虚则意难安，喜忆往事，思虑绵绵，令人难寐，心血不足则心神失养而不寐。《景岳全书·杂证谟·不寐》言：“凡人劳倦思虑太过者，必致血液耗亡，神魂无主，所以不寐。”张老师治疗不寐的核心药物组方体现了重视调理脾胃的治疗理念，作为齐鲁补土学术流派的代表人物，张老师重视调理后天脾胃的学术思想在辨治不寐中取得了较好的。

3.3 熵聚类分析

挖掘肝脾肾治疗思路 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析挖掘出张老师治疗不寐的8组常用核心药物组合及4组潜在新处方。

张老师认为经典是中医理论的源头活水，通过深研《灵枢·营卫生会》“气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不瞑”及《素问·逆调论》“胃不和则卧不安”之蕴意，明确提出不寐为病，本在气血亏虚，营卫衰少而不和，而脾胃为后天之本，气血生化之源，因此，张老师治疗不寐重视调理脾胃治其本。结合临证治疗不寐的经验，张老师更明确提出：不寐有虚实之别，实者可因情志变动或所愿不遂，使肝失疏泄，影响气的正常运行；虚者常因思虑过度，伤脾及心，心脾气血两虚，或者肾阴不足，心肾不得交通。基于复杂系统熵聚类挖掘出的药物核心组合茯苓—生白芍—柴胡、生白芍—炒白芍—柴胡及候选新方茯苓—生白芍—柴胡—炒白芍，提示了从肝论治不寐的用药思路；龟甲—炒山药—炒白术—当归—山萸肉、龟甲—炒山药—炒白术—生地黄—山萸肉—人参、龟甲—炒山药—炒白术—当归—牡丹皮、龟甲—炒山药—炒白术—生地黄—人参—牡丹皮及候选新方龟甲—炒山药—炒白术—当归—山萸肉—牡丹皮、龟甲—炒山药—炒白术—生地黄—山萸肉—人参—牡丹皮则挖掘出了从脾肾入手调治不寐的用药思路。