中医药防治奥沙利铂所致神经毒性临床应用研究概况

安徽中医药大学谢雪园，彭婷婷，周金红，周晋华，赵伟汀

关键词　奥沙利铂；神经毒性；中医疗法；综述

奥沙利铂作为第三代铂类制剂，具有广泛的抗肿瘤作用，特别在对于消化道恶性肿瘤治疗中占有重要地位，拥有明显优势，但不良反应也愈受关注，尤其外周神经毒性作用，发生率高，同时存在剂量相关性，这就限制通过增加剂量以提高疗效，同时可明显降低患者生存质量。目前西医在治疗奥沙利铂神经毒性反应中的应用相对局限，除对症治疗，营养神经外，尚无有效方法，通过大量临床研究资料可以看出，中医药在防治奥沙利铂所致周围神经毒性反应上更具优势，疗效相对较好，同时能明显改善患者生存质量，且中医治疗具有多途径，简便，花费低廉等特点。

现代医学

1　临床表现

使用奥沙利铂后所导致的外周神经毒性与剂量相关，呈剂量限制性毒性改变，周围周神经损害是其主要表现，根据患者临床症状及用药时间长短及剂量，可以将其神经毒性作用分为2类。1.1　急性神经毒性　急性神经毒性持续时间短，一般不超过7d，通常可在短时间内自行缓解，其主要表现为四肢感觉障碍和麻木，遇冷后症状可加重。这种毒性在使用奥沙利铂治疗6个周期以上的恶性肿瘤患者中，发生率较高，可达80%～95%。1.2　慢性神经毒性　慢性神经毒性多在多周期化疗后出现，临床上主要以深浅感觉缺失，感觉性共济失调和功能减弱为主要表现，其发生率达68%～98%。这种神经毒性作用多呈剂量累积性，当累积剂量>200mg/m2时可发生，累积剂量>900mg/m2时，神经毒性作用较易发生，且损害程度加重，Ⅲ度以上神经毒性发生率达12%，累积剂量>1560mg/m2时，Ⅲ度以上神经毒性发生率为75%[1]。

2　发病机理

奥沙利铂引起的神经毒性发生率较高，但其发生机制目前尚不明确，现被人们认可的主要有以下几点：①重金属铂在体内蓄积所导致。Holmes等[2]提出，铂类药物使用后，可蓄积在外周神经系统中，从而损害相关神经，脊髓根中心神经元可能是其主要损伤部位，这与铂中毒的蓄积研究结果相同。②草酸盐作为奥沙利铂代谢产物之一可导致机体内离子通道功能失调。草酸盐是一种强的钙螯合剂，草酸（盐）离子可与钙离子在机体组织中迅速螯合形成沉淀，从而导致草酸中毒，主要出现肌肉的阵发痉挛和肌肉高张[3]。

3　祖国医学认识

近年来多数医家学者普遍认为，奥沙利铂所致周围神经病变属“血痹”范畴。“血痹”这一概念最早出现于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》曰：“血痹，阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁”。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》中也有提到：“问曰：血痹病从何得之。师曰：夫尊荣人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之”。中医气虚血运无力，血虚肌肤不荣，阳虚寒凝，痰凝血瘀可导致麻木，冷痛。中医认为气虚则血运无力，久致气虚血瘀，血运不畅；血虚可致肌肉失养；寒邪易伤阳气，阳虚则气血鼓动无力，瘀血阻滞，气血运行受阻，经脉肌肤失养，从而导致肌肤麻木不仁，疼痛，且症状可因暴露于寒冷或接触寒冷而触发或加重。因此中医在治疗奥沙利铂所致周围神经炎时，多以益气养血，温经通络，活血化瘀，除痹止痛为主要治则。

临床应用

1　中药内服

邹善思等[4]观察黄芪桂枝五物汤加味防治奥沙利铂神经毒性的临床疗效，结果显示黄芪桂枝五物汤加味可明显降低奥沙利铂神经毒性。周焱冰等[5]观察阳和汤加减防治奥沙利铂周围神经毒性的临床疗效，结果发现应用阳和汤能降低奥沙利铂周围神经毒性的发生率。丁蓉等[6]观察当归四逆汤防治奥沙利铂神经毒性的临床效果，结果显示当归四逆汤对奥沙利铂导致的神经毒性有明显的防治作用。张丽红等[7]观察加味八珍汤（组方：当归15g，熟地黄15g，白芍10g，川芎12g，白术10g，人参5g，桂枝12g，灸甘草10g，茯苓15g，干姜12g）减轻奥沙利铂致神经毒性临床疗效，随机分为2组，结果显示：：治疗组，对照组有效率分别为83.33%和60.00%，治疗组对奥沙利铂神经毒性作用治疗效果明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：加味八珍汤对奥沙利铂致神经毒性有减毒增效作用。李珍等[8]观察桃红四物汤防治奥沙利铂所致神经毒性的临床疗效，随机分为2组，结果显示：治疗组神经毒性发生率为13.5%，对照组发生率为55.6%，比较可得出桃红四物汤可降低奥沙利铂神经毒性发生率，差异有统计学意义（P<0.01）。结论：桃红四物汤防治奥沙利铂所致神经毒性具有一定的疗效。王建冰等[9]采用温经通络汤（药物组成：黄芪30g，桂枝12g，党参15g，陈皮6g，芥子10g，制天南星10g，天麻15g，蜈蚣4g，川芎12g，赤芍药10g，鸡血藤30g，土茯苓20g，肉苁蓉20g）防治奥沙利铂外周神经毒性，结果发现温经通络汤可显著降低神经毒性发生率，并明显减轻其毒性。吴文通等[10]应用自拟中药方（鸡血藤30g，伸筋草30g，茯苓15g，白术15g，山药15g，干姜15g，桂枝15g，木瓜15g，赤白芍各10g，牡丹皮15g，三七10g，女贞子10g，当归6g，肉桂1.5g）对奥沙利铂所致周围神经毒性进行临床观察，结果显示应用自拟中药方剂可在一定程度上防治奥沙利铂所致周围神经毒性，同时可提高患者生活质量。

2　中药外用

张金波[11]观察柏川熏洗液（方剂组成黄柏15g，黄芩15g，川芎15g，忍冬藤15g，鸡血藤30g，丹参30g，红花10g，白芍10g，丝瓜络10g，黄芪15g）手足浸泡对奥沙利铂导致的外周神经毒性的治疗作用，采用随机分组的方法随机分为治疗组32例，对照组34例。治疗组在化疗过程中使用柏川熏洗液手足浸泡，1次/d，7为1个疗程，对照组则在化疗过程中采用对症治疗。结果显示柏川熏洗液手足浸泡在防治奥沙利铂外周神经毒性方面疗效肯定。钱一丹[12]采用鸡血藤浸洗方（鸡血藤45g，桂枝12g，红花6g，川芎12g，络石藤30g，虎杖根30g，威灵仙30g，玫瑰花9g）防治奥沙利铂化疗所致周围神经毒性，结果发现鸡血藤浸洗方可显著降低奥沙利铂化疗所致周围神经毒性的发生率。周惠[13]采用局部中药（方药组成：当归30g，桑叶30g，鸡血藤20g，红花10g，艾叶10g，伸筋草10g，牛膝15g，枸杞子20g，苏叶20g，松节20g，千年健15g，灵仙10g，独活15g，徐长卿15g，黄芪20g，五加皮15g，石楠叶15g）熏蒸治疗奥沙利铂所致周围神经毒性，结果发现局部中药熏蒸治疗奥沙利铂所致周围神经毒性反应疗效显著。王建楠等[14]用以祛麻煎（艾叶15g，细辛9g，威灵仙30g，红花9g，透骨草30g，鸡血藤30g，冰片6g）泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性，结果发现祛麻煎泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性具有较好的临床疗效。唐武军等[15]观察养血温经通络中药（黄芪30g，当归10g，乌头10g，鸡血藤30g，艾叶10g，路路通10g，红花10g）泡洗防治奥沙利铂所致神经毒性的临床疗效及安全性，结果发现养血温经通络中药泡洗可以降低奥沙利铂所致周围神经毒性的发生率和分级水平，且不良反应少。陈琴[16]采用自拟益气活血化瘀方（黄芪30g，芍药12g，桂枝12g，丹参12g，红花12g，木瓜12g，天麻9g，生姜18g，大枣12枚）外洗缓解奥沙利铂外周神经毒性，结果显示益气活血化瘀之剂外洗，可缓解奥沙利铂外周神经毒性作用。

3　中西医结合

王强[17]观察黄芪桂枝五物汤和钙镁合剂预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效，结果发现，化疗同期使用钙镁合剂或黄芪桂枝五物汤手足浴不能减少神经毒性的发生率，但中药手足浴可明显减轻神经毒性发生的严重程度，钙镁合剂联合手足浴可明显减少神经毒性的发生率并减轻其严重程度。丁泳[18]观察通络减毒汤（黄芪80g，桂枝10g，川芎15g，透骨草20g，当归12g，白芍15g，鸡血藤20g，地龙15g，水蛭15g）外洗联合弥可保治疗奥沙利铂周围神经毒性反应的临床疗效，结果显示治疗组临床有效率为93.18%，明显优于对照组（79.07%）。表明通络减毒汤与弥可保联合应用，在治疗奥沙利铂周围神经毒性反应过程中，与单用弥可保治疗相比较，疗效更为显著，同时对患者的神经传导速度有明显改善。彭仁通[19]观察当归四逆汤合阳和汤联合钙镁合剂防治奥沙利铂所致神经毒性的临床疗效，结果发现当归四逆汤合阳和汤联合钙镁合剂防治奥沙利铂所致神经毒性具有显著疗效，优于单用钙镁合剂，可预防和降低其周围神经毒性。王世昌等[20]采用活血通痹方联合甲钴胺注射液防治奥沙利铂在胃肠恶性肿瘤化疗过程中出现的周围神经病变效果，对照组在化疗过程中采用甲钴胺注射液肌内注射，1次/d。观察组在此基础上，加用活血通痹方（生黄芪30g，赤芍20g，川芎，三棱各15g，当归，桃仁，淫羊藿，牛膝，丹参，伸筋草，牡丹皮，柴胡，红花，独活，羌活及威灵仙各10g）浸泡手足。结果显示活血通痹方与甲钴胺注射液联合应用可显著改善奥沙利铂化疗所致周围神经病变症状，体征，同时可提高患者生存质量及耐受性，疗效优于单用甲钴胺治疗。陈美谦[21]观察温经通络方（当归30g，威灵仙30g，桂枝30g，艾叶30g，生姜30g，川乌15g，草乌15g）熏洗联合硫酸镁静滴预防奥沙利铂引起的周围神经毒性的疗效，结果发现温经通络方外用联合硫酸镁静滴可明显降低奥沙利铂神经毒性，与单用硫酸镁静滴比较，奥沙利铂神经毒性的发生率较低。黄景彬等[22]观察益气温经养血活血方（当归15g，桂枝10g，白芍15g，黄芪30g，通草5g，大枣10g，细辛3g，川芎15g，鸡血藤30g，全蝎5g，地龙15g，甘草10g）与还原型谷胱甘肽联合使用对奥沙利铂慢性神经毒性作用的治疗效果，结果发现二者联用，能有效减少奥沙利铂慢性神经毒性发生率，同时可减轻其神经损害程度。

小　　结

近年来，恶性肿瘤发生率正逐年上升，奥沙利铂在临床的应用也越来越为广泛，其主要不良反应周围神经毒性对患者生存质量的影响逐渐受到关注，对其周围神经毒性产生机制的进一步研究，可指导广大医疗工作者在使用奥沙利铂的过程中，采取更好的防范措施。与西医相比，中医药在减轻奥沙利铂所致周围神经毒性方面，虽然具有方法多样，简便，价格低廉等优势，但对于其确切治疗效果缺少规范化研究，目前对其研究观察仅仅停留在临床观察阶段。因此，扩大样本量，采取规范化的研究方案，是在今后的研究工作中值得关注和重视的问题，为患者提供更为合理，安全，有效的治疗，改善患者生存质量。

参考文献

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