中医药防治高血压免疫机制研究进展

高血压是最常见的慢性非传染性疾病之一，也是心血管疾病最重要的危险因素［1］。2013年全世界范围内高收缩压导致了超过1000万的死亡人数和2亿800万的致残人数［2］。2010年中国因高血压死亡共计204．30万例(男性115．4万，女性88．9万)，占全部死亡的24．60%［1］。尽管有各种作用机制的抗高血压药物，治疗高血压的效果仍旧未达到最佳标准。值得注意的是，高血压控制不佳的问题也逐渐上升为全球关注的焦点［3］。近些年，人们也都认识到高血压的发病机制与免疫功能异常有关［4］。免疫调节功能的异常会引起全身血管系统和靶器官的持续性炎症反应，从而造成血管内皮损伤、血管重构、血管舒缩功能异常等，加剧了高血压的发生与发展。而高血压发病的免疫机制涉及非特异性免疫中巨噬细胞对组织的浸润、树突细胞的抗原提呈、自然杀伤(NK)细胞的活化和Toll样受体对抗原识别后的激活，特异性免疫中的T细胞活化、调节性T细胞(Tregs)免疫抑制的失控和自主神经系统对免疫应答调节的异常等。本文从免疫调控这一切入口，简单概述了高血压的免疫机制和中药治疗高血压有关的抗炎免疫调控研究进展，结合中药治疗高血压的有效成果，探讨中药防治高血压在免疫途径存在的潜力和意义，为阐明中医药特色治疗高血压提供新的思路。

1与高血压相关的免疫机制

高血压患者存在免疫调节异常，分别发生在非特异性免疫、特异性免疫、自主神经系统对免疫应答的调节中。

1．1非特异性免疫树突细胞(DC)递呈抗原信息促进T细胞分化，有学者［5］发现DC上B7配体基因缺陷后的小鼠不能有效传递抗原，可导致炎症和血管损伤。自然杀伤细胞的激活加重高血压的血管损伤，发现其在血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)诱导的高血压活化并依赖T-bet/Tbx21通路［6］。嗜酸性粒细胞作为脂肪细胞因子和一氧化氮等介质的新源头，在血管周围脂肪组织的抗收缩功能中发挥重要调控作用［7］。单核/巨噬细胞衍生活性氧和炎性细胞因子分别诱导内皮和上皮功能障碍，导致血管氧化应激和钠排泄的损伤。促炎巨噬细胞M1极化后，产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)和1L-1β导致血压升高和靶器官损伤［8］。实验证实巨噬细胞可通过还原辅酶Ⅱ氧化酶影响血管通道的重构［9］。非特异性免疫系统的激活造成血管损伤和高血压的加重，参与激活的重要环节是对抗原的识别，Toll样受体作为多种免疫细胞和体细胞(包括内皮细胞和血管平滑肌细胞)上表达的识别抗原的模式识别受体，尤其是Toll样受体4(TLＲ4)密切参与高血压的进程［10］。

1．2特异性免疫高血压中T细胞分化形成效应T细胞后，分泌促炎因子引发靶器官的持续性炎症反应，其中白细胞介素17(IL-17)、γ干扰素(IFN-γ)促炎因子引起较多关注［11］。研究发现，抑制生成IL-17可降低醋酸脱氧皮质酮(DOCA)诱导的高血压和器官损伤［12］，盐皮质激素受体在T细胞中与活化T细胞核因子-1(NFAT1)和催化蛋白-1(AP-1)相互影响来控制IFNγ的分泌［13］。Tregs是T细胞的另一个亚型，可以调控表达抑炎因子IL-10等，具有限制免疫应答而抑制炎症的作用，可降低靶器官损伤和改善高血压［14］。免疫炎症细胞趋化到血管壁是高血压免疫炎症反应的重要过程，趋化因子［15］及其受体是介导免疫炎症细胞趋化过程的关键因子，李汇华［16］研究小组发现骨髓来源趋化因子受体CXCＲ2阳性细胞通过加剧血管炎症、氧化应激等环节，参与了高血压的发生发展。1．3自主神经系统对免疫应答的调节自主神经系统由交感神经系统(SNS)和副交感(迷走)(PNS)神经系统组成，自主神经系统对免疫系统具有双向调节的作用，高血压患者的交感神经活性增加而迷走神经活性抑制，引发持续的炎症反应。SNS激活可直接作用心血管并且促免疫细胞迁移到靶器官和神经中枢释放炎症因子，进一步正反馈激活交感神经，加重炎症反应造成靶器官损伤和血压的升高［17］。迷走神经活性降低，导致胆碱能抗炎通路异常，对心血管保护作用减弱［18］。

2中药防治高血压及其靶器官损伤的免疫机制研究

2．1中药降血压的免疫途径人参能够保护心血管，有明确的降压作用［19］。人参的主要活性成分为人参皂苷类物质，人参皂苷Ｒb1是含量较大的有效成分。陈梅卿等［20］通过研究发现，人参皂苷Ｒb1能够降低自发性高血压大鼠Th17细胞数量，升高Treg细胞比例，通过调节Th17/Treg细胞平衡来控制血压。丹参酮作为传统中药丹参中浓缩提取的脂解性成分，能够降低高血压患者外周血单核细胞的黏附和排泄活性，抑制再活化的外周血单核细胞的进一步活化，可以在一定程度上预防血管的炎性损伤和血压的升高［21］。松龄血脉康胶囊是由葛根、鲜松叶及珍珠层粉等组成的中药复方制剂，药理学实验研究显示其有降低自发性高血压大鼠(SHＲ)血压的作用［22］。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAＲγ)是一类由配体激活的核转录因子超家族成员，主要分布于脂肪组织，调控脂肪细胞的分化成熟和糖类、脂质代谢。已有研究显示，PPAＲγ参与调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(ＲAAS)［23］，作为全身血压和间质液体积的主要调节剂，可控制肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素II受体1(AT-Ｒ1)。赵英强等［24］观察了松龄血脉康对SHＲ血压的影响和对PPAＲγ的调节，发现松龄血脉康能显著提高组织中PPAＲγmＲNA的表达，增加PPAＲγ蛋白合成;同时抑制组织中血管紧张素受体I型(AT1Ｒ)mＲNA的表达，减少AT1Ｒ蛋白合成。由此，松龄血脉康的作用机制可能是通过上调PPAＲγ表达和抑制AT1Ｒ表达，进而降低血压和提高射血分数，为松龄血脉康治疗高血压提供实验依据。

2．2中药干预高血压发展过程中靶器官损伤的免疫途径高血压既是多种心、脑、肾等疾病的重要病因，又是心脑血管疾病最重要的危险因素，可影响心、脑、肾等重要脏器的结构和功能，是心脑血管疾病死亡的重要原因之一［25］。高血压伴左室肥厚引起心功能障碍可能与心肌间质发生重建，形成心肌纤维化有关［26］。而现代的研究已有充分证据表明，在调节细胞外基质(ECM)代谢的细胞因子中，研究最多与ECM积聚关系最密切的是肿瘤生长因子TGF-β1，它已被公认是器官纤维化的治疗靶点［27］。黄力等［28］研究发现，中药降压脉净具有抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化的作用，其作用机制可能与抑制TGF-β1的高表达有关。Smads蛋白是参与TGF-β家族信号从受体到核的细胞内传导信号蛋白，TGF-β在蛋白酶作用下水解活化，结合活化丝/苏氨酸激酶受体，激活Smads介导的信号通路发挥调控效应;而高血压肾损害病理学表现以肾小球硬化及肾小管-间质纤维化为主，TGF-β/Smads信号通路参与了肾脏纤维化的过程［29-30］。刘巍［31］通过研究发现，中药补肾降压方对盐敏感性高血压肾损伤的TGF-β1/Smad3信号通路有抑制作用，可减缓肾纤维化的发生与发展。持续的高血压可加速肾脏动脉粥样硬化的发展，影响肾脏功能，甚至造成肾衰竭。Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)/信号转导和转录活化蛋白(STAT)信号通路是细胞内和细胞膜外受体相结合的蛋白，是完成从胞质到核内的信号转导的一条重要的信号转导途径［32］。细胞因子和生长因子等与靶细胞上的受体结合后，通过磷酸化激活JAK，使STATS磷酸化形成二聚体转移到核内，结合于启动子区的相关序列，调控基因表达，发挥生物学功能［33］。芦文娟等［34］研究发现，JAK/STAT途径激活与TGF-β1表达有关，JAK是早期生长应答基因c-fos、c-junmＲNA表达的主要介导者，激活JAK/STAT信号转导通路可上调原癌基因c-fos、c-jun的表达，形成的异源二聚体AP-1可以激活TGF-β1基因启动子，引起TGF-β1的基因表达增多，继而TGF-β1的表达增多可通过自分泌和旁分泌途径诱导肾小球系膜细胞增生肥大和刺激系膜基质增多。

苏静等［35］发现，通过抑制DN大鼠肾组织JAK/STAT信号通路的激活，可对DN大鼠肾脏起到保护作用，认为肾脏炎症与JAK/STAT信号通路有着密切关系。王俊岩等［36］观察滋阴息风方对自发性高血压大鼠炎症反应以及肾脏JAK/STAT信号通路的影响，结果发现用药后自发性高血压大鼠炎症相关细胞因子IL-6、TNF-α显著降低且p-JAK1、p-STAT1水平降低，滋阴息风方能有效保护自发性高血压大鼠的肾脏功能。

3小结与展望

2015年美国国立卫生研究院组织的大型研究SPＲINT公布的结果称，强化降压(收缩压降至120mmHg)与传统降压目标(140mmHg)相比，可使患者的死亡及心血管事件风险分别降低30%与25%［37］。虽然降压目标可能在临床诊治中仍需个体化调整，但研究数据提示血压的有效控制是降低心血管风险最有力的措施。高血压不是一种均匀同质性疾病，不同个体间病因和发病机制不尽相同，并且病程较长，进展一般较缓慢，不同阶段始动、维持和加速机制不同，所以高血压是多因素、多环节、多阶段和个体差异性较大的疾病。高血压有关的免疫机制研究，是对高血压复杂病理机制体系的深入与可能的突破。

中医药防治高血压具有一定的特色，有关的降压机制和靶器官保护作用是目前研究的热点之一。然而国内目前有关中医药防治高血压免疫机制方面的研究仍缺乏基于临床的大样本多层次的基础实验证据。相关研究的深入和拓展将为阐明中医药在高血压防治中所发挥的作用和机制提供新思路。

来源：上海中医药杂志作者：袁玉婷陈瑜张腾