基于“天人相应”探讨Toll样受体在变应性鼻炎发病中的作用

变应性鼻炎(allergicrhinitis，AＲ)是一种具有遗传易感性的疾病。但是，在过去的30年中，AＲ的发病率极速上升，某些欧美发达国家AＲ的发病率超过总人口的20%，明显高于其他欠发达国家，即使是在同一国家，城市的发病率高于农村［1］。这一现象无法单纯用基因遗传或种族差异来解释。因此，环境因素在AＲ发病中的作用成为目前研究热点。中医“天人相应”观认为，人体只有适应环境的变化，才能保持健康，如果环境的变化超过人体的适应能力，或机体调节功能失常，不能对环境的变化作出适应性反应，就会导致疾病的发生［2］。本文将结合“天人相应”理论和卫生假说探讨AＲ的发病机制。

1天人相应

整体观是中医基础理论和临床实践的指导思想，其贯穿于中医学生理、病理、诊法、辨证、治法等各个方面。“天人相应”是中医整体观理论体系的重要组成部分，是对人与环境统一性的认识。中医“天人相应”理论吸收了中国古代“天人合一”的哲学思想，并结合当时天文、历法、节气、地理等自然科学的成就，用于说明环境对人体生命活动的影响规律［3］。自然环境是人类赖以生存的物质基础，环境的变化又可以影响人体的生命活动。正如《素问·宝命全形论》所言:“人以天地之气生，四时之法成”。这种对人与环境息息相关的认识，即是中医“天人相应”观。

中国古代哲学家认为，宇宙万物是由“气”产生。气分阴阳，以成天地，阴阳交感，万物化生。人产生于自然，与天地万物有着共同的生命本原。如《周易·系辞》说:“天地氤氲，万物化醇。”《素问·宝命全形论》说:“天地合气，命之曰人”。阴阳二气处于不断的运动变化之中，其导致的四季更替、昼夜变化对人体的生理病理产生直接或间接地影响。故《灵枢·五癃津液别》说:“天暑衣厚则腠理开，故汗出……天寒则腠理闭，气湿不行，水下留于膀胱，则为溺与气。”《灵枢·顺气一日分为四时》曰:“夫百病者，多以旦慧昼安，夕加夜甚。朝则人气始生，病气衰，故旦慧;日中人气长，长则胜邪，故安;夕则人气始衰，邪气始生，故加;夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也。”如果人体无法适应环境的变化，就会导致疾病的发生，正所谓“邪之所凑，其气必虚”。目前，中医学以四时节气、五运六气、昼夜变化等自然因素去认识环境对人体的影响［4］。然而，随着社会的发展，人造环境因素如环境污染、居住条件及环境微生物种类和数量的变化在AＲ的发病中起到越来越重要的作用［5］。如果能将这些新的环境因素纳入到中医“天人相应”的理论中，势必会提高中医药防治AＲ的疗效。

2卫生假说

1989年，Strachan在流行病学研究的基础上，提出了卫生条件的改善可能导致变应性疾病发病率增加的假设。这就是广受关注的卫生假说(hygienehypothe-sis)。他认为，家庭成员之间不卫生的接触以及交叉感染抑制了变态反应的发生。然而，随着卫生条件的改善以及抗生素的广泛使用，减少了人群感染的机会，从而导致了变应性疾病发病率的增加［6］。在当时，感染被认为是诱发变态反应的一种因素，因此，卫生假说未被广泛认可。但是，随着对微生物免疫的深入研究，卫生假说逐渐为学术界所接受［6］。卫生假说与中医学的“天人相应”理论不谋而和，人体无法适应这种过度改造的新环境而导致疾病的发生。

AＲ是Th2细胞优势分化及其细胞因子过度表达引起的疾病。Th1反应和Th2反应中产生的细胞因子相互抑制，Th1反应主要介导细胞免疫，Th2反应在变态反应中发挥重要作用。在胎儿时期免疫系统呈Th2反应为主，从而增加患变态反应性疾病的风险［7］。细菌或病毒的感染产生Th1型细胞因子如IFN－γ和IL－12等可抑制Th2反应。感染机会的减少使得机体的免疫状态由Th1反应向Th2反应偏移，Th2型细胞因子如IL－4等能刺激B淋巴细胞产生IgE，IgE与肥大细胞表面的IgE受体结合，使机体对变应原致敏，当再次接触变应原时，肥大细胞脱颗粒，释放炎性介质介导变态反应性炎症。

研究发现，人体中存在多个微生态系统，其是由人体中正常微生物群落与宿主体内微环境形成的生态结构，这些正常微生物包括细菌、病毒、真菌等［8］。在一项不同的饲养环境对小鼠AＲ发病率影响的研究中发现，超净无菌环境(GF环境)中小鼠AＲ的发病率高于无特定病原体环境(SPF环境)［9］。两种环境最主要的差别在于环境微生物含量和种类的不同［8］。在SPF环境中存在的非致病微生物能刺激小鼠产生Th1型免疫反应，而在GF环境中的小鼠由于缺乏足够的微生物刺激，导致Th2反应增强，易发生变态反应。因此，环境中微生物的刺激，对机体保持免疫系统的稳定起着非常重要的作用。然而，随着卫生条件的改善以及抗生素的广泛使用，在减少感染机会的同时也使得人体微生态系统失衡，从而导致了变应性疾病发病率的增加。人产生于自然，与天地万物共同进化形成一个稳定的系统，当外力打破这种稳态，超过人体的调节能力就会导致疾病的发生，这正是“天人相应”的整体观。

3Toll样受体

目前认为对微生物的固有免疫很大程度上依靠模式识别受体(patternrecognitionreceptor，PＲＲ)介导。PＲＲ广泛分布于固有免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞，能直接识别病原体及其产物中高度保守的病原体相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP)，如革兰阳性菌的肽聚糖(peptidogly-can，PGN)、革兰阴性菌的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和病毒的双链ＲNA等［10］。PAMP在病原微生物中广泛分布而不表达于正常组织细胞。因此，固有免疫细胞可通过PＲＲ对PAMP的识别，区别“自己”和“非己”，并对病原体及其产物产生免疫应答。Toll样受体(Toll－likereceptor，TLＲ)是其中重要的一类PＲＲ。TLＲs识别其配体后，激活下游信号通路如NF－κB等，从而启动IL－1、IL－6、IFN－γ、TNF－β等细胞因子的表达，使Th1/Th2反应向Th1方向偏移，并且能促进Treg细胞增殖，抑制变态反应性炎症［11］。基于TLＲs的免疫疗法目前已成为治疗AＲ的新思路，国内外报道了多种TLＲs激动剂能调节Th1/Th2的失衡，抑制变态反应性炎症［12］。

目前对AＲ的研究较多的集中在TLＲ2、TLＲ4和TLＲ9。TLＲ2可与TLＲ1或TLＲ6结合共同识别多种PAMP，包括肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、菌母多糖等。TLＲ2活化可抑制Th2细胞因子的产生，促进Treg细胞增殖活化，并诱导机体对变应原形成免疫耐受［13］。TLＲ4主要识别革兰阴性菌的LPS、热休克蛋白(HSP60)等配体。TLＲ4与LPS结合后诱导的免疫应答类型与其接触LPS的持续时间和剂量有关。低浓度的LPS可诱导Th2反应，而高浓度的LPS可诱导Th1反应［14］。TLＲ9主要识别细菌或病毒非甲基化CpGDNA。CpG寡核苷酸(CpGoligodeoxynucleoties，CpGODN)是人工合成的核苷酸序列，它模拟了细菌DNA的结构，具有与非甲基化CpGDNA相似的免疫效应［15］。CpGODN能通过与TLＲ9结合，诱导分泌IL－12、IFN－γ等Th1型细胞因子，抑制变态反应性炎症［16］。目前，中医药对AＲ相关TLＲs的研究较少，如能证明中医药防治AＲ与TLＲs的相关性，则能从现代医学角度证明“天人相应”理论的科学性。

4治法

中医“天人相应”观认为，人体适应环境的能力是有限的，如果环境的变化超越了人体的适应能力，或机体脏腑功能失调，不能承受环境的正常变化，就会导致疾病的发生。AＲ的发生正是由于人体暂时无法适应过度清洁的生存环境，导致机体的免疫系统失衡。如何使人体适应环境，即做到“天人相应”是解决AＲ发病的关键。在避免对环境过度改造的同时，使用中医学的方法激发脏腑功能，增强人体对环境的适应能力，能有效地降低AＲ的发病率。即所谓“正气存内，邪不可干”。中医学认为AＲ的发病是由于肺、脾、肾脏腑虚损，卫气不足，风寒等异气侵袭所致。肺脾肾三脏虚损是AＲ的发病基础，三脏在发病过程中相互关联，任何一脏的功能失调都会影响其余脏腑功能的正常发挥。针对AＲ的发病，其标在于风寒异气犯肺，其本在于肺脾肾亏虚而致肺卫之气无力御邪于外的特点，众多医家将益肺脾之气、温脾肾之阳的治法作为治疗AＲ的基本方法［17］。

5结语

卫生条件的改善以及抗生素的广泛使用在降低感染风险的同时使得变应性疾病发病率迅速上升，这使得我们去重新审视人与自然的关系，并反思当前的医疗模式。中医“天人相应”的整体观强调人与环境要保持一种稳态，这种稳态的破坏会对人体健康产生不利的影响。目前，中医学是以四时节气、天文历法、地理物候、昼夜变化等自然因素去认识环境对疾病的影响。然而，随着社会的发展，大量人造环境在人类生活中扮演越来越重要的角色，如果能将这些新的环境因素纳入到中医“天人相应”的理论中，势必会使中医理论和中医治法更加适合现代人体健康的需求。

来源：上海中医药杂志作者：何腾彭顺林