基于中医阴阳理论认识糖尿病视网膜病变中VEGF与PEDF的平衡关系

阴阳学说源于中国古代哲学思想，用来概括自然界相互关联的某些事物或现象对立双方的属性［1］。阴阳学说被广泛用来说明人体的组织结构、生理功能、病理变化，并指导疾病的诊断和治疗，贯穿中医药实践的全过程。糖尿病属于中医的“消渴”范畴，糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DＲ)中医病名为“消渴目病”，属于中医“视瞻昏渺”“云雾移睛”等范畴。DＲ作为糖尿病主要的微血管并发症之一，是导致成人不可逆失明最主要的视网膜血管性疾病［2］。DＲ的发病机制复杂，血－视网膜屏障(blood－retinalbarrier，BＲB)破坏以及视网膜新生血管形成是其最重要的病理改变［3］。而血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)和色素上皮衍生因子(pigmentep-ithelium－derivedfactor，PEDF)作为血管生成因子与血管抑制因子的一对典型代表，是与DＲ发生发展联系最为紧密的一组细胞因子，VEGF与PEDF失衡是引起DＲ血－视网膜屏障破坏、视网膜新生血管形成的重要原因。VEGF、PEDF虽属于西医学体系，却是一组具有阴阳属性的细胞因子，与中医阴阳理论具有诸多联系。

1VEGF、PEDF与糖尿病视网膜病变

VEGF首先是作为一种增加血管通透性的分子被发现的，广泛分布于人和动物体内多种组织器官如大脑、眼、肝脏、肾脏。在眼部，视网膜的Müller细胞、周细胞、色素上皮细胞和内皮细胞均能分泌VEGF，但水平及表达程度均较低，这种低分泌以及低表达状态有利于眼部血管正常功能的维持，病理状态下VEGF过度表达将引起血管渗漏以及新生血管形成［4］。目前大量的临床和动物实验均表明血液和组织中的高糖环境刺激促新血管新生因子大量产生是DＲ发生的重要机制，其中VEGF被公认为是最重要的因子之一［5－7］。高水平的VEGF是导致DＲ血－视网膜屏障破坏，引起视网膜渗出、出血、水肿及新生血管形成的关键因素，且早期DＲ的BＲB破坏是VEGF依赖性的。PEDF是一种多肽类因子，最早由Tombran－Tink等［8］从人胎儿视网膜色素上皮细胞培养调理液中分离出来，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族。视网膜色素上皮细胞、视网膜Müller细胞是眼内PEDF的主要来源［9］。PEDF具有强大的抑制血管再生的作用，也是一种细胞外神经营养因子［9－10］。PEDF通过Fas－FasL受体区别新生血管的内皮细胞和正常血管内皮细胞，促使新生血管的内皮细胞发生凋亡，而正常的视网膜血管内皮细胞免受损害［11－12］。目前大量研究表明DＲ患者眼局部PEDF水平明显低于正常人，在增殖性糖尿病视网膜病变患者中表现更为突出，其在机体内的具体发生机制尚不明确。

2VEGF与PEDF的阴阳关系

《素问·阴阳应象大论》曰:“天地者，万物之上下也;阴阳者，血气之男女也;左右者，阴阳之道路也;水火者，阴阳之征兆也;阴阳者，万物之能始也”。阴阳属性的划分对人体而言，凡具有中空、外向、弥散、推动、温煦、兴奋、升举等特性的事物及现象统属于阳，而将具有实体、内守、凝聚、宁静、凉润、抑制、沉降等特性的事物及现象统属于阴［1］。笔者根据VEGF与PEDF在机体中发挥不同生物学效应，定义VEGF属阳，PEDF属阴，此阴阳二气在正常的机体内存在着对立制约、互根互用、自和与平衡的关系，对维持正常的视网膜内环境以及血－视网膜屏障的完整具有重要的意义。此阴阳二气的平衡失调导致血－视网膜屏障破坏，引起或促进了DＲ的发生、发展。

2.1对立制约《素问·生气通天论》曰:“阴平阳秘，精神乃治。”阴平阳秘简言之即为阴阳平衡、协调的状态。然而阴阳平衡绝非静止的平衡，而是在相互的制约中得到的动态平衡，是阴阳双方相互对立、相互制约的结果。生理状态下，VEGF、PEDF这对阴阳关系在对立制约的斗争中保持着动态的平衡。VEGF作为一种渗漏因子，可以促进血管内皮细胞分裂与增殖、增加毛细血管通透性、促进新生血管形成，在创伤愈合、胚胎发育等生理过程起着重要的作用。在健康人的眼部，VEGF担负着维持原有血管密度以及维持生理性血管通透性而运输营养物质的使命［13－14］。PEDF作为目前认为已发现的最强大的抑制血管再生因子，具有很强的新生血管抑制作用。PEDF在正常人的房水、玻璃体腔内浓度较高，以维持角膜、晶状体、玻璃体以及眼底部分组织的无血管结构［14］。由此可见，VEGF、PEDF这对阴阳关系在生物学效应上的对立制约作用对维持眼部正常的生理功能具有重要的意义。病理状态下，VEGF与PEDF之间仍具有对立制约的特性。一方面视网膜血管内皮细胞和Müller细胞的VEGF表达在PEDF作用下可被明显下调，且PEDF可以竞争VEGFＲ受体，抑制VEGF促血管渗漏与新生血管形成的作用;另一方面DＲ患者的高糖及缺血缺氧状态可通过多种途径诱导VEGF表达升高，高水平的VEGF又可通过其下游调节，下调PEDF的表达。

2.2互根互用《素问·阴阳应象大论》曰:“阴在内，阳之守也;阳在外，阴之使也。”指出阳以阴为基，阴以阳为偶，阴阳相互为用，不可分离。眼部视网膜的Müller细胞、视网膜色素上皮细胞均能分泌VEGF、PEDF，他们二者具有同源性，具有相互依存，相互为用的关系。正常眼内，在PEDF充分发挥抑制血管新生作用的前提下，VEGF才能正常发挥其生理效应而不引起病理反应。DＲ状态下，视网膜局部存在高水平的VEGF及低水平的PEDF，如不通过药物治疗使VEGF、PEDF恢复新的阴阳平衡，必将导致视网膜新生血管形成、新生血管性青光眼，最终导致失明、眼球萎缩，即“孤阴不生，独阳不长”。

2.3自和与平衡阴阳的自和与平衡是指阴阳双方维持和恢复其协调平衡状态的能力和趋势。VEGF、PEDF这对阴阳关系通过对立制约以及互根互用在眼部保持着动态平衡。

眼部VEGF、PEDF的表达水平并不固定，而是在一个正常范围内波动，且在不同的生长发育阶段以及不同的机体状态下二者之间的平衡状态也不同，这说明此阴阳二气具有维持和恢复平衡的能力。幼儿时期由于眼部发育的需要，要维持眼部无血管组织以及眼部血管正常的发育，VEGF与PEDF这对阴阳处于一种相对较高水平的平衡状态;成年后则处于较低水平的阴阳平衡状态。患有糖尿病时，眼部处于高糖的内环境下，异常的糖酵解途径以及氧化应激导致视网膜内VEGF表达升高，PEDF表达降低，且丧失了自和平衡的能力，促进了DＲ血－视网膜屏障的破坏。3调整阴阳平衡是治疗DＲ的基本原则和方法目前抗VEGF治疗已成为治疗DＲ新生血管以及黄斑水肿的一个新热点且临床疗效突出，其目的即为抑制DＲ患者眼部过多的VEGF，以期重新恢复VEGF与PEDF这对“血管生成开关”的稳定。目前大量的临床研究报道，玻璃体腔内注射抗VEGF药物在短期内可明显的下调眼局部VEGF的水平，达到治疗DＲ新生血管以及黄斑水肿的目的。此外，对DＲ患者视网膜进行激光光凝法治疗，最终产生的效应仍然是降低视网膜对氧的需求，改善视网膜缺血缺氧状态，降低视网膜局部VEGF水平。由此可见，西医的各种治疗方法都旨在恢复VEGF与PEDF之间的平衡。DＲ的中医治疗方面，由于DＲ的基本病机早期以气阴两虚为主，中期以肝肾亏虚为主，晚期以阴阳两虚为主，因此治疗方法各期均以调整阴阳为基本原则［15］。在治疗方法上，虽然中医、西医各不相同，但目的都是在恢复不同水平的阴阳平衡。

本文运用中医阴阳理论对在DＲ发生、发展过程中具有重要意义的一对细胞因子即VEGF与PEDF平衡关系进行阐述，期望为理解DＲ中VEGF与PEDF失衡打开新的视野，拓展中医理论的概念范围。

来源：辽宁中医杂志作者：秦学维谢学军