温阳化气治疗脂肪肝

季光，男，上海中医药大学附属龙华医院消化内科主任医师、上海中医药大学二级教授、博士生导师、脾胃病研究所创所所长。兼任中华中医药学会健康管理分会主任委员、脾胃病分会副主任委员，GlobalJournalofDigestiveDisease主编,BMCComplementaryandAlternativeMedicine、JournalofIntegrativeMedicine副主编，入选国家百千万人才工程国家级人选，人社部授予有突出贡献中青年专家荣誉称号。以第一完成人获部市级科技进步一、二等奖5项，发表SCI收录论文74篇，SCI他引2400余次。

脂肪肝（主要是非酒精性脂肪肝，以下简称脂肪肝）呈全球流行趋势，已经取代病毒性肝炎成为我国第一大慢性肝病，因其具有全身代谢紊乱和肝脏病理进展的双重危害，是当前肝病重点防治的新领域。生活方式干预对早期和轻度的脂肪肝有肯定效果，但当出现减重不良、肝酶异常、代谢紊乱时需要药物治疗，目前全球尚无针对性治疗的药物，从中医药中寻找脂肪肝治疗的有效办法成为迫切需求。

在中医古代文献中，并没有脂肪肝病名的记载，根据其症状可以归属肝癖、胁痛、积聚等范畴。然而，良性的单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎通常是无症状的，这给主要依赖临床症状进行辨证的中医药治疗带来困难。最近的三十年，中医药治疗脂肪肝主要从脾虚、痰湿、瘀血论治，取得一定成效，成为脂肪肝综合治疗的重要组成部分，但是依然没有突破“疗效提高”的瓶颈问题。创新认识脂肪肝形成的中医病机，在“证”病机的基础上，加深对“病”病机的认识，对于提高中医药治疗脂肪肝的临床疗效，提升中医药防治脂肪肝的学术水平具有重要价值。

从脾主散精认识脂质的生成和代谢

脂质为人体新陈代谢所必需。中医对人体新陈代谢的记载源于《灵枢.五癃津液别》“五谷之津液和合而为膏者”。“膏”和脂质均属于中医学认识的精微物质范畴，由水谷精微所化生。对于精微物质的消化吸收，《素问.灵兰秘典论》有“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”。《素问.经脉别论》进一步阐明饮食入胃后精气输布的过程“食气入胃，散精于肝，淫气于筋……饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精。”《内经》诸论较系统地认识到饮食物进入胃肠道后经胃受纳腐熟，小肠受盛化物、泌清别浊，精微物质在脾的运化下，升清散精，使“水精四布，五经并行”，维护机体正常生理功能。

从脾主散精失调认识脂肪肝的发生发展

水谷精微不能正常输布，停聚成痰，留于肝脏而致脂肪肝。中医学认为精微物质的布散由脾的功能完成，因此脾不散精是脂肪肝发生的关键病机。

临床流行病学调查表明，过食肥甘厚腻、过度安逸、睡前加餐、工作压力大等不良生活习惯是脂肪肝的主要危险因素，中医认为这些因素均可损伤脾胃。《素问.痹论》曰：“饮食自倍，肠胃乃伤”。《杂病源流犀烛.痰饮源流》曰：“饮啖过度，好食油面猪脂，以至脾气不利，壅塞为痰”。饮食失节，过食肥甘厚味，必然加重脾运化散精负担。《素问.太阴阳明论》曰：“阳道实，阴道虚”，李东垣批注“脾胃不足之源，乃阳气不足，阴气有余”，脾阳受损，其散精功能不足，气化不利，精微溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏肓丰满，膏聚于肝，不及消散，遂成脂肪肝，正如《灵枢.百病始生》说“津液涩渗，着而不去，而积成矣”。

脾阳虚在脂肪肝发生发展中的关键作用

我们从2003年开始采用以病统证、病证结合的研究模式，开展大样本脂肪肝证候病机流行病学调查，应用多元统计分析方法对脂肪肝主要证候病机进行降维处理，初步揭示脂肪肝基本证候病机、基本证候组合规律和复合证候临床特点。研究发现，脾阳虚痰湿中阻（占比43.5%）是脂肪肝最常见的复合证候，证候积分与脂肪肝的严重程度正相关。据此课题组提出脂肪肝病位在脾，早期以气虚为主，阳虚是中重度脂肪肝的主要病理基础。

我们针对脂肪肝脾阳虚证开展了大队列长期随访研究，发现了脂肪肝脾阳虚证特异性单核苷酸基因多态性位点，有助于解释不同性别、不同年龄脂肪肝的流行差异。应用色谱质谱联合分析技术发现脂肪肝脾阳虚证具有特征性代谢轮廓，与2型糖尿病具有高度相似性，我们推测脂肪肝脾阳虚与2型糖尿病的发生可能具有相关性。采用整群随机抽样、前瞻性队列研究方法，构建脾阳虚研究队列，为期五年的临床流行病学研究发现，脾阳虚组较对照组2型糖尿病发生率增加了27%，提示脂肪肝脾阳虚证是2型糖尿病的重要危险因素，为诊断和预测脂肪肝脾阳虚患者疾病进展提供了新方法。在2型糖尿病合并脂肪肝的证候分类研究中，我们发现虚实证候具有绝对可分的代谢表达谱，虚证患者更多出现胆汁酸、脂肪酸、氨基酸和三羧酸循环的异常，这些广谱代谢物变化反映了虚证表型的临床复杂程度，与血糖控制不良和并发症的发生呈正相关，为使用血清代谢标志物对2型糖尿病并发症患者虚实证候分类提供了一种新策略，为预后判断提供了新依据。

温阳化气是治疗脂肪肝的基本法则

基于上述认识，我们认为对于脂肪肝的治疗，当以温阳化气为基本法则，恢复脾气散精功能，使“水精四布，五经并行”精微得以输布，痰饮得以消散。《名医方论》就有“阳之动，始于温，温气得而谷精运”之说，叶天士也有“太阴湿土，得阳始运”论述。温阳化气治疗脂肪肝，可能拓展脂肪肝治疗的新思路，形成脂肪肝治疗的新方法。

在“病痰饮者，当以温药和之，苓桂术甘汤主之”理论指导下，我们创造性地将苓桂术甘汤用于脂肪肝脾阳虚证的治疗，首次发现了苓桂术甘汤通过肝细胞膜甲状腺激素受体途径提高脂肪酸水溶性和增加脂肪酸β氧化治疗脂肪肝的作用新机制，并通过基因测序分析，从转录水平解析并验证了苓桂术甘汤治疗脂肪肝的系统药理学机制。

我们新近完成的一项临床研究证实了苓桂术甘汤对脂肪肝脾阳虚证患者的有效性。研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照，以HOMA-IR（临床胰岛素抵抗指数）为替代终点指标，198例完成8周治疗和4周随访的脂肪肝脾阳虚证患者ITT分析表明，苓桂术甘汤显著改善了体重超标患者（BMI>24）HOMA-IR水平，显著优于安慰剂对照组（p<0.05），这项研究首次提供了苓桂术甘汤治疗脂肪肝脾阳虚证和预防2型糖尿病发生提供循证医学证据。而更加有意思的是苓桂术甘汤对于瘦型脂肪肝（BMI<24）患者是无效的，这一结果似乎支持从痰饮论治脂肪肝的科学性（肥人多痰）。对瘦型脂肪肝证候精准分析表明，这些无效的患者往往有着更严重的脾阳虚积分并合并有血瘀证现象，我们正在解析瘦型脂肪肝的精确证候表型及其相关表观遗传学特点和代谢轮廓，未来将为这类患者的精准治疗提出方案。

上述研究丰富和发展了“病痰饮者，当以温药和之”传统中医理论内涵，拓展了经方苓桂术甘汤的新用途，解析了方药作用的机制。苓桂术甘汤列入国家十三五重大新药创制首批经典名方支持项目，脂肪肝脾阳虚证相关研究获得国家自然科学基金国际合作项目资助，苓桂术甘汤的多中心临床研究列入国家中医药循证医学中心首批临床重点项目，为推动中医传统理论和经典方剂在现代慢病防治中的应用做出了贡献。（季光）