肝衰竭肝微循环障碍与中医“瘀”证关系探讨

肝脏微循环系统由众多血管及其分支组成，主要包括肝动脉、中央静脉、胆管周毛细血管丛、入口细静脉、终末门静脉和肝窦组成［1］。正常肝脏血流由终末门细静脉和肝细动脉流入肝脏，经肝细动脉－窦支、胆管周毛细血管丛、入口细静脉流入肝窦、再经肝窦汇入中央静脉流出，完成血液肝内循环。肝窦在肝脏血液内循环中占重要地位，肝脏组织学划定肝细胞以中央静脉为中心向四周放射排列形成肝细胞索，肝细胞索相互连接形成肝窦结构。肝窦可同时接收门细静脉和肝细动脉血流，因窦道内恒定的压力差，血流在窦道内流动相对稳定。肝窦与一般毛细血管有较大区别，首先窦壁是由扁平的中央略凹的内皮细胞构成，窦道内血液可通过内皮细胞孔进入Disse旬隙与肝细胞进行物质交换［2］。另外，肝窦与肝板相互吻合形成管道，保障血流最大程度与肝细胞进行有效接触。

健全的肝内微循环系统是肝脏功能正常的必要保证［3］。肝衰竭是内科危急重症，病理进程中关于肝内微循环障碍的相关研究较少。本文从病理层面分析肝衰竭肝微循环障碍的变化特点，分析肝腺泡的概念及其与肝衰竭肝细胞再生的关系。另一方面，探析肝衰竭微循环障碍与中医“瘀”证关系，借以解析中药活血化瘀改善肝衰竭肝内微循环障碍的合理性及治疗优势，相关内容如下。

1肝衰竭肝微循环的病理改变

肝衰竭是消化系统的急危重症，临床上表现为短时间内肝功能丧失，在病理上以大面积肝细胞大面积凋亡与坏死为特征［4］。短时间内肝细胞大面积坏死和凋亡可直接导致肝脏组织结构塌陷构成肝内微循环障碍的病理基础;此外，持续扩大的免疫瀑布效应直接影响定植在肝脏的各类细胞，通过复杂的调控机制和交互影响，打破肝脏微循环平衡机制，形成微循环障碍持续加重的分子效应基础。

肝衰竭后组织结构的改变导致肝内血循环障碍，氧和底物不足以及代谢产物堆积又进一步加重肝脏细胞的损害，其损伤程度随损伤时间的延长而加重。微循环障碍一方面可直接造成组织缺血损伤［5］，另一方面可引起血液流变性的改变而造成组织损伤。血液黏度增高，血细胞变形能力下降和微血栓形成等可引起循环阻力增加，甚至堵塞微血管，导致法一林氏效应的逆转现象［6］。血液流变性的改变与微循环障碍相互关联、相互促进，形成恶性循环。微循环障碍又可直接或间接地造成损伤肝细胞的恢复延缓或损伤加重，且贯穿整个急性肝损伤的始终，其微循环损害程度关系到再灌注后肝细胞功能、结构的恢复和恢复时限等众多问题。见图1。

图1肝衰竭肝微循环的病理改变



2肝腺泡概念及与肝衰竭肝细胞再生关系

20世纪50年代Ｒappaport根据肝脏微血管走形特点和肝细胞再生的关系，提出“肝腺泡”的新概念［7］。6个肝腺泡组成一个经典的肝小叶结构区。肝腺泡分为3个区域:Ⅰ带指紧靠门管终末支轴线的肝细胞带，该区域肝窦血液氧分压高达65mmHg，是腺泡功能单位的核心，是肝细胞大面积死亡殃及的最后区域亦是肝细胞再生最先开始的地方;Ⅲ带指离门管终末支轴线最远的肝细胞带，该区域肝窦血液氧分压可低至1mmHg，对损伤耐受能力最差，肝细胞凋亡与坏死首先从腺泡Ⅲ带开始;Ⅱ带区域位于Ⅰ带和Ⅲ带之间，为过渡区域［8－9］。肝衰竭病理上多表现为肝细胞亚大块坏死和大块坏死，腺泡Ⅱ带和Ⅲ带肝细胞几乎全部受累。肝细胞有效再生并及时代偿肝脏功能是肝衰竭临床治疗的根本着眼点。肝腺泡Ⅱ带和Ⅲ带内部血液微循环改善以提供充足的营养物质是肝细胞再生的基本保障。见图2。A:门管及周围区;Ⅰ:肝腺泡Ⅰ带区;Ⅱ:肝腺泡Ⅱ带区;Ⅲ:肝腺泡Ⅲ带区［10］

图2肝腺泡结构简图



3中医对“瘀”的认识

《说文解字》中定义“瘀”为“积血也”。中医学中将血瘀大概分为四种情况:血行迟缓涩滞，《素问·举痛论》中“寒气入经而稽迟，泣而不行”，此种情况相当于现代医学中提出的血液黏稠度增高，血液流动缓慢;死血壅塞血脉，《素问·调经论》中“血凝泣，凝则脉不通”，与现代医学中血栓形成相似;血脉闭阻不通，《素问·玉机真脏论》中“脉道不通，气不往来”，停积则为瘀血，与现代医学脉管炎等血管闭塞性疾病相似;血液离经停积，《血证论·吐血》中“其(血)离经而未出者，是为瘀血”，相当于血积聚于血管周围与组织之间，与临床常见的瘀块和血肿等相似。概括起来中医学的“瘀”分为四种情况:血行迟缓涩滞，死血壅塞血脉，血脉闭阻不通和血液离经停积。

4肝衰竭中医证型及病因特点

肝衰竭中医证型较为复杂，各医家认识不尽相同，早年课题组总结了45篇文章中关于肝衰竭中医证型分布规律，整合后排在前6位的分别为热毒炽盛、热入营血、热陷心包、痰浊内闭、湿热蕴结、瘀热互结，其病因主要涉热毒、瘀血、湿热、痰(湿)等［11］。中医肝病家毛德文教授提出肝衰竭“毒邪病因”新学说，提出肝衰竭核心病机是“热毒内蕴、瘀血内阻”“毒”为致病之因，贯穿于疾病的始终，“瘀”为病变之本，并且“毒”与“瘀”又可互为因果，形成恶性循环链，最终导致毒瘀胶结难解的局面，其病机病理可简单概括为“毒”“瘀”“痰”胶结［12］。从病理进程来看，肝衰竭肝内组织结构改变以后，肝腺泡功能的Ⅱ带和Ⅲ带存在明显的微循环障碍，一方面是肝窦微血栓形成，另一方面是远端血管结构塌陷。两种情况相当于中医的死血壅塞血脉和血脉闭阻不通，这必然导致中医的“瘀血”病因。虽说肝衰竭中医证候不尽相同，但病因夹“瘀”则是必然。

5改善肝衰竭肝内微循环的治疗困境与中医药的切入优势

2006年10月中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》［13］，至2012年12年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组再次对我国的《肝衰竭诊疗指南》进行更新，也就是目前临床上常用的肝衰竭诊疗指南2012版［14］。纵观本指南的治疗策略，盖含了一般支持治疗、病因治疗、并发症防治和其他治疗。在指南中并无推荐直接用于改善肝内微循环障碍的药物。临床常用的前列腺素E1被认为有改善微循环的治疗作用，在指南中描述为“可酌情使用前列腺素E1(PEGI)脂质体等药物，但疗效尚需进一步确定”。再反观其他治疗手段，包括人工肝支持治疗等，其目的均是营造良好的内环境以待肝细胞再生以代偿肝功能，而目前尚无能直接有效改善肝内微循障碍的药物。

中医药治疗肝衰竭具历史悠久，疗效不菲。特别是近年来中医界对“热毒内蕴、瘀血内阻”作为该病基本病机的共性认识，在治疗上提出了“清热解毒、活血化瘀”的基本治疗原则［12］。大量临床研究证实，中医采用清热解毒和/或活血化瘀法确能提高本病的临床疗效，并降低患者死亡率。如谌宁生教授总结了解毒化瘀汤、凉血化瘀汤，应用于临床均获得显著疗效［15］;周仲瑛教授提出了在重型肝炎(肝衰竭)治疗过程中应用大黄能防止邪毒内陷，扭转危急［16］;毛德文教授运用解毒化瘀颗粒同样收到较好的临床疗效［17］。从机制研究来看，具有解毒活血化瘀功能的药物或中复方:如大黄［18－19］、赤芍［20］、丹参［21］及解毒化瘀颗粒［22］(茵陈、赤芍、大黄、白花蛇舌草、石菖蒲、郁金组成)等均具有促进肝衰竭肝细胞再生的效应机制。可以推测解毒化瘀的中药促进肝细胞再生的效应功能必然首先以改善肝衰竭肝微循环障碍为基础。反观目前现在医学在改善肝衰竭肝微循环障碍的不足，中医药的有效介治疗入可作为重要补充手段，以提高本病的治疗的临床疗效。

6总结

肝衰竭是威胁生命的严重疾病［23］。随着内科诊治技术的提高和重症监护标准化的推进，本病的死亡率较10年前已有大幅度降低，但死亡率仍在50%左右［24］。肝内微循环障碍是肝衰竭的重要病理特点，按照功能分区来看，肝腺泡Ⅱ带和Ⅲ带微循环系统几乎全部受累。肝衰竭肝内微循环障碍的基本病理状况与中医的“瘀”证密切相关。众所周知，促进肝细胞再生以有效代偿肝功能是肝衰竭治疗根本着眼点，而改善肝内微循环障碍以提供足够的肝细胞再生营养物质则是必然的前提。而目前现代医学治疗手段尚无有效改善肝内微循环障碍的药物，中医治疗该病历史悠久，有大量临床与实验研究证实“解毒化瘀”类中药或复方有促进肝细胞再生的作用，其可能与改善肝衰竭肝内微循环障碍，实现中医药“活血化瘀”的功能相关。

来源：上海中医药杂志作者：石清兰王明刚王秀峰毛德文