肌肉减少症与骨质疏松关系“骨肉不相亲”中医理论机制

从“骨肉不相亲”理论探讨少肌症与骨质疏松的关系

随着世界性老龄化社会的到来，中老年人群基数逐年增高，与年龄相关的骨质疏松、脆性骨折、肌肉质量下降等疾病基础常伴随发生。观望整个人类生命过程，衰老是代谢性疾病发生、骨骼肌肉质量下降、肌肉强度损失的高危因素，是发生少肌症及骨质疏松症不可改变的年龄因素，均严重威胁中老年人群健康。骨质疏松是骨量减少、骨微机构破坏引起的一种代谢性疾病，易合并骨脆性骨折。少肌症隐匿发生，常常被忽视，多伴随骨质疏松常发生，两者均是中老年患者发生日常活动受限、骨折、致残性的高危疾病因素［1］，目前骨质疏松与少肌症的相关性研究越来越多，多认为少肌症是老年人机体脆性发展的早期阶段［2］，骨骼肌肉质量下降，中老年机体功能衰退，易发生骨质疏松症。据统计美国2000年少肌症的医疗支出185亿美元，其中男性患者占108亿美元，女性77亿美元，约占当年全国总医疗费用的1.5%［3］。两者症状在中医病机理论多以“痿证”“虚劳”“肉痿”等论治，病机特点多属于脾肾亏虚，故多从脾肾论治。古籍记载“脾气热，则胃干而渴，肌肉不仁，发为肉痿”“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，可见脾肾亏虚，肌肉、骨骼功能失调，是两者发病的主要病机之一。

1肌肉减少症与骨质疏松关系

1.1肌肉骨骼系统骨骼肌由肌纤维组成，肌肉细胞均受到运动神经元轴突分支的支配，当支配的肌肉的神经纤维发生兴奋后，从运动神经元的轴突分支末端释放的乙酰胆碱结合在纤维细胞表面受体，导致释放的钙从肌浆网释放，在钙调节下，肌动蛋白、肌球蛋白相互作用分解ATP释放化学能量转变为机械能的过程［4］。骨骼肌肉系统组成人体骨架，保持人体形状完整性，起保护作用;肌肉含量占人体总质量1/2，骨骼肌具有强大的内源性的自我修复能力，抵抗活动中受到的损害。骨骼由骨细胞(主要是成骨细胞、破骨细胞)、钙及磷酸盐等矿物质等构成。人体运动能力主要归功于骨骼和肌肉的作用，骨骼肌属于横纹肌，骨骼肌收缩是产生运动的前提。肌肉收缩过程是Ca2+在骨骼肌纤维神经控制下通过肌肉纤维膜而发挥作用，影响肌肉纤维中肌动蛋白、肌球蛋白相互作用、蛋白质合成、线粒体的适应性、可塑性、纤维类型转换等［5］产生运动。然而人体老化后肌肉质量和肌肉力量的逐渐丧失，主要源于骨骼肌线粒体活性下降。人体肌肉线粒体是自由基产生的来源，损害人体DNA，影响蛋白质和脂类的代谢［6］。40岁开始人体肌肉质量、强度开始下降［7］，且肌肉质量下降每年以1%推进［8］，50岁后平均每年减少1%～2%，80岁后可达50%［9］。有研究提示肌肉力量强度与肌肉质量随着年龄增大衰减是不同步的，肌肉力量下降是肌肉质量的3倍［10］。骨骼肌是人体最大的蛋白储存器官，调节蛋白合成、分解的平衡，故充足的蛋白摄入对维持肌肉质量、功能的关键。与年轻人相比，中老年人摄入蛋白后肌肉蛋白合成能力随着衰减，因此中老年人肌肉、骨骼功能随着年龄增加在不断衰减。人类是不可避免进入老龄化，然老龄化逐渐带来骨骼肌肉系统的变化，随着肌肉的质量下降与老化，以前被由肌肉纤维所占用的面积被脂肪和结缔组织取代，即使是残留的肌肉组织成分也可能被脂质渗透，它可以包含在脂肪细胞内以及沉积在肌肉纤维，肌细胞内脂质可能导致老化［11］。目前肌肉减少机制仍不清楚，可能与肌间质纤维化和脂肪组织增多、促炎症细胞因子TNF－α和IL－6增加、性激素降低、肌纤维和运动单位的改变、蛋白质的合成与降解不平衡、IGF－1与mＲNA的翻译降低、增加肌肉生长抑制素、细胞凋亡等有关［12］。骨骼、肌肉之间协调合作是保证人体正常行使骨骼肌肉应力平衡的前提，故骨骼与肌肉时刻保持动态平衡。

1.2肌肉减少症少肌症，全称肌肉减少症，是指人体肌肉质量降低，或伴随脂肪量增加，多与营养缺乏、内分泌改变、胰岛素抵抗等密切有关［13］，与年龄相关的骨骼肌肉质量损失有关。瘦体重是少肌症的诊断标准的主要症状，目前肌肉减少的原因复杂，除了与体重有关外，与人体基因有一定关系［14］，还有年龄、体内激素改变、体育锻炼、维生素D含量等密切相关［15］。少肌症引起人体活动力下降，其中之一原因可能是长期卧床导致中老年营养及骨钙流失增加，加重肌肉消耗，不断恶性循环发展;另有一原因可能与中老年人钙摄入不足，钙是骨矿物质主要成分，长期钙摄入不足必然影响骨的矿化。随着年龄增长，肌肉含量亦发生质的变化。目前肌肉减少症的诊断仍需要借助影像学进一步检查。常用的是双能X线吸收法(DXA)、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MＲI)等检查;其中CT、MＲI可将脂肪组织、其他软组织区分明显，是诊断肌肉减少症金标准;考虑成本支出，DXA是目前首选筛查检查手段，亦能区分骨骼肌肉与脂肪组织［16］，但无法评估肌内脂肪［17］，因辐射相对CT、MＲI少，故临床多运用。关于肌肉减少症的研究越来越多，但肌肉减少症病理机制尚未研究透彻，但目前已掌握一些证据。研究发现肌肉衰减与过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1(PGC－1α)、TWEAK/Fn14系统有关，两者是骨骼肌的质量和功能的主要调节器，调节骨骼肌萎缩，PGC－1α保持肌肉质量，TWEAK/Fn14通路激活导致肌肉萎缩，TWEAK可显著降低骨骼肌PGC－1α、线粒体含量;TWEAK/Fn14信号抑制PGC－1α在骨骼肌中的表达。相反，PGC－1α防止Fn14在失神经骨骼肌中的表达［18］。亦有研究表示TWEAK/Fn14系统可能不是促使肌肉萎缩介质［19］。骨骼肌的质量是通过蛋白质的合成和降解之间的微妙平衡保持的。研究在MCK－PGC－1α转基因动物发现其在老化过程中体内的线粒体、神经肌肉接头、肌肉仍能保持完整性，阻止骨密度损失、全身慢性炎症增加;增加骨骼肌PGC－1α对减少细胞凋亡、自噬和蛋白酶体降解起着关键作用［20］。抵抗运动，激素和营养吸收增加蛋白质的合成，从而增加肌肉质量［21］，睾酮、雌激素、生长激素、IGF－1等类固醇激素减少，慢性炎症反应、氧化应激增加，均是促进肌肉蛋白分解的主要原因。一项Meta分析示50岁以上的中老年人抵抗运动对患者肌肉力量能力改善有帮助，强度的阻力运动和强度的改善程度呈正相关［22］。运动训练可以提高肌肉的功能，降低跌倒的风险［23］。

1.3肌肉减少症与骨质疏松关系人体生长、发育、衰老过程中，就是骨密度、肌肉质量和强度逐渐衰退的过程。老年人的肌肉质量和力量的下降，下降严重可导致行动不便，增加疾病风险和过早死亡。肌肉质量、强度综合反映老年患者身体机能、生活质量等情况，因此可预测老年患者后期生活质量。骨质疏松是一种骨骼相关性疾病，骨骼脆性增高，发生骨折风险增加。过去人们多关注于少肌症即是肌肉衰退，骨质疏松与脆性骨折发生相关性更高，忽视肌肉、骨骼的相关性，随着现代医学的进步，不断对肌肉减少症、骨质疏松两者的认识，目前已意识到少肌症与骨质疏松症有密切联系，随着年龄增大，两者发生的概率增高，均是老年患者日常活动受限、骨折、致残性的高危疾病因素［1］。肌肉质量损失通常与骨质流失有关，使人髋部骨折的风险增高［24］。少肌症骨骼肌肉随着年龄增大，或其他致病因素的影响，导致老年患者肌肉骨骼功能加速衰退，日常活动能力如行走平衡力失衡，频繁摔倒，易发生脆性骨折［25］，年纪增加，骨量下降、骨折风险增加。有研究报道美国年龄在50岁及以上男性的股骨颈骨量减少30%，和2%有股骨颈骨质疏松［26］。绝经后妇女在更年期期间体内激素下降，因此妇女往往经历瘦体重，身体脂肪增加，从而增加少肌症等发生的风险。瘦体重可能促进绝经妇女跌倒和骨折，激素治疗可使瘦体重绝经妇女早期获益，且没有预测跌倒或骨折的危险，但缺少长期的治疗可能不能改善绝经妇女与衰老的瘦体重损失［27］。衰老伴随着肌肉、骨量减少，一项研究发现肌肉减少症与骨质疏松具有明显相关性，对313名髋部骨折妇女进行DXA检查，少肌症占58%(180);骨质疏松74%(230)［28］。从中发现肌肉减少症与骨质疏松具有重叠性，少肌症可能是骨质疏松发生的一个高危因素，两者除了因体内激素改变外，还与长期蛋白摄入减少、体力活动减少、慢性炎症等有关［14－15］。长期保持适当应力刺激，保障肌肉、骨骼之间协调合作，是维持骨密度的重要因素，对于长期卧床的中老年人，骨骼、肌肉失去适当的应力刺激，处于废用阶段，肌肉质量下降，甚至萎缩，此时骨重建激活增加，以骨吸收为主，出现骨量负平衡，总骨量下降，即使卧床时间已超过1年的老年人骨吸收仍是增加的，加快骨量丢失，伴随维生素D缺乏，进一步加重骨量丢失［29］。因此在防治骨质疏松的同时，应重视少肌症，提高治疗抗骨质疏松效果，在中老年患者后期预后中是获益的。

2“骨肉不相亲”理论机制

2.1骨肉不相亲中医理论基础中医基础理论认为“肾主骨”“脾主四肢”，肾充骨健，肌肉丰满，四肢百骸正常功能发挥是保持人体肌肉力量，维持应力平衡的主要原因。《素问·痿论》中记载“脾主身之肌肉”“肾之身之骨髓”，可见脾肾两者即先天、后天共同主司骨骼、肌肉，互为根本，相辅相成，共同影响人体骨骼肌肉运动功能，提示脾健主司水谷精微运化，气血生化有源，精微输布津液于全身，内灌溉五脏，外输筋骨肌肉，濡养四肢百骸，使人体皮肤饱满有光泽，骨强劲肌肉壮硕有利;肾精充满，先天之气充足，封藏有时，适度开泄，温阳化水功能正常，保持人体性腺、激素等正常分泌，骨髓充满，发挥滋养四肢肌肉之功，是保持人体肌肉丰满的基础，因此脾肾先天后天之本的正常，是骨肉相亲的前提，甚是人体四肢骨骼肌肉功能行使的保障，故有“脾生肉”“肾生骨髓”之说;反之脾其虚弱，气血精微枯，生化乏源，骨骼肌肉失于濡养而日渐消瘦枯萎不用，难以支撑骨骼肌肉，表现在四肢软弱无力，肌肉质量渐进性下降，中老年人失去有效的肌肉力量，行走不稳，甚至肌肉萎缩，年老体衰者甚至长期卧床，脾胃亏虚，纳运失调，加剧骨量的流失，骨质疏松风险增加，易发生脆性骨折、致残性。故医者张锡纯曾精辟地总结中医“肾”与骨骼、肌肉的关系，即“惟觉骨软不能履地者，乃骨髓枯涸，肾虚不能作强也”，肾虚导致骨髓枯竭，然肾气不是一成不变的，是顺着人体生理轴线不断衰减，中老年人难以短时间恢复，更多的是恶化。“清阳实四支”出自《素问·阴阳应象大论》，人体四肢强健有力，肌肉饱满壮硕离不开后天脾胃的不断滋养，方能保持人体四肢肌肉功能运动。同时五脏六腑功能衰败顺序最终累及五脏六腑、肌肉、骨骼，四肢肌肉能量来源缺乏，肌肉力量、强度减弱，活动不利，步态不稳等，人体逐渐出现肌痿肉消，故《难经·十四难》曰:“……损于血脉，血脉虚少，不能荣于五脏六腑也;三损损于肌肉，肌肉消瘦，饮食不为肌肤;四损损于筋，筋缓不能自收持;五损损于骨，骨痿不能起于床者死……”，故补益先天之肾，健运后天之脾，尤为重要;另提出先天不足，靠后天脾胃濡养，滋养先天之本，对改善中老年人骨骼、肌肉功能同样有效，故有“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也”。随着对古籍文献深入了解，后者不断对中医“脾肾”“四肢”“骨髓”理论相关性探讨研究，提出“骨肉不相亲”理论是中老年人发生骨骼肌肉消瘦枯萎不用本质原因，为现代医学治疗肌肉减少症与骨质疏松相关性提供理论依据。

2.2“骨肉不相亲”治疗骨骼、肌肉意义少肌症、骨质疏松具有共同的病机，来源中老年人脾肾亏虚，气血生化乏源，肌肉、骨髓失养，日渐消瘦枯萎不用，四肢软弱无力，肌肉质量下降，甚至肌肉萎缩，即后者所谓“骨肉不相亲”病机理论，病机在于脾、肾功能失职，而表示在骨骼、肌肉功能分子代谢。因此在“骨肉不相亲”病机理论指导下，具有针对性的健脾补肾，以促进壮骨硕肉为目标，提高骨密度，增加骨肉强度，从而影响骨肉代谢，突出中医药治疗的特色，为防治少肌症、骨质疏松尤为重要。

2.3补益脾肾对少肌症、骨质疏松的影响现代医学认为长期固定的运动是增强肌肉力量的主要途径，肌肉力量长期维持对骨骼产生力学刺激，是体内骨骼、肌肉协调平衡，及维持体内骨量、肌肉功能正常重要前提。肾虚骨枯，脾虚肉松是少肌症、骨质疏松发病的关键所在，肌肉减少、骨质疏松两组在发病具有共同的病机，因此注重补益脾肾治疗是中医防治两者的基本原则。目前国内运用脾肾中药作用骨代谢的相关研究已取得一定的成果。大量的古籍已证实肾、骨骼、骨髓关系密切，后者继承先者的学术思想，探讨肾精－骨骼－脑髓发现，发现通过补肾制剂干预中医肾虚－骨质疏松－髓海不足轴线，对延缓骨质疏松大鼠脑组织的老化，改善神经内分泌系统机能退有一定疗效［31］。且补肾中药有促进成骨细胞的增殖分化、抑制破骨细胞的增殖分化、影响细胞因子分泌(IL－6、TNF－A等)、调节肌醇磷脂系统［30］。性激素随着人体衰老下降明显，且性激素与肾气的充盈密切关系，肾中有阴阳，肾阴、肾阳偏虚对骨质疏松作用点靶点偏重可能不相同。一研究示肾阳虚男女老年骨质疏松患者ALP增高，性激素在男性老年患者提示血清睾酮低，女性患者血浆E2含量明显下降［32］。鞠大宏等［33］认为正常情况下，雌激素对骨吸收、IL－1、IL－6均有一定抑制作用，在卵巢切除的大鼠发现IL－1和IL－6活性明显增高，灌予温补肾阳方和滋补肾阴方后卵巢切除大鼠IL－1、IL－6活性显著降低，骨小梁体积百分比增加，且补肾阳方抑制IL－1、IL－6活性明显强于补肾阴方。罗贤红等［34］研究温阳补肾方对骨质疏松骨折患者恢复期的影响，发现骨折患者血清骨钙素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子1(IGF－1)、BMD明显增高(P＜0.05)，可溶性血管细胞黏附分子1(sVCAM－1)明显下降(P＜0.05)，提示温阳补肾方能够促进成骨细胞生成，减少骨折引起的局部炎症反应，增加骨密度，从而促进骨折的愈合。杜楚玲等［35］探讨滋肾阴方对去势大鼠骨质疏松症防治发现滋肾阴低、中、高组具有调节钙磷代谢，血清钙增高，磷下降，且抗酒石酸酸性磷酸酶、骨保护素、骨碱性磷酸酶、股骨切片骨小梁平均宽度和骨小梁面积百分比数值显著升高均显著增高。补肾中药治疗骨质疏松的机制目前尚不清楚，可能主要于产生类雌激素样作用、植物雌激素样作用，影响状旁腺素、1，25(OH)2D3和降钙素，调节钙磷代谢，维持骨代谢的平衡，影响细胞因子、酶学、微量元素含量等发挥促进骨形成，抑制骨吸收［36］。也可能与补肾中药改善肾组织中Smurf2的mＲNA、蛋白表达，进一步调控TGF－B/Smad信号途径，从而调节骨代谢平衡［37］。亦有研究示补肾方可能是改善和调控股骨、肾、下丘脑中Smurf1表达起防治骨质疏松［38］。中医理论认为脾为后天之本，脾运化、升清正常，机体消化吸收功能正常才能保持化生气血津液有时，以滋养骨骼、肌肉，保持人体运动健全;同时脾提供精微物质于四肢百骸，脾作用于四肢肌肉，化生气血津液给予四肢，与现代医学能量之说起异曲同工之妙，如同骨骼、肌肉运作是线粒体不断提供ATP释放能量转换为机械能［4］完成。脾虚患者容易出现腹泻、便溏等，消化吸收不良，必然容易引起维生素D、参与骨代谢的微量元素缺乏，从而进一步引起骨代谢。因此“脾主四肢”具有现代理论支持，具有一定科学性。陈东煜等［39］在雄性大鼠研究发现补肾中药具有增加性激素的浓度，以血清睾酮为主，而健脾方是通过降低甲状旁腺素抑制骨的吸收，而补肾和健脾则可协同提高血清降钙素(CT)的浓度。健脾益肾方对钙磷等无明显影响，提高胰岛素样生长因子增加骨量而使骨密度增加，并且无诱发肿瘤的风险［40］;还提高运动员的免疫力、运动能力，促进大负荷后的肌肉恢复［41］。因此脾在骨骼、肌肉可能是通过促进性激素，抑制甲状旁腺素生成，抑制骨吸收，同时负荷后肌肉的恢复，调节细胞因子等发挥促骨量增长［39－41］。现代医学认为中医“脾主四肢”与骨骼肌线粒体关系密切，线粒体在肌肉收缩过程中通过氧化磷酸化生成ATP，为肌肉收缩提供能量，线粒体功能障碍，从而影响肌肉骨骼能量代谢，健脾治疗后线粒体功能可以改变［42］。因此从“骨肉不相亲”理论提出补益脾肾是治疗骨质疏松关键，同时对少肌症也有一定影响，该理论适合运用于防治骨质疏松、少肌症。

3小结

随着步入老龄社会，骨质疏松发病率居高不下，脆性骨折、致残率高，长期卧床肌肉、骨骼失去长期的应力刺激，加重骨丢失，且易合并各种复杂多变的并发症严重威胁中老年身心健康。同时少肌症发病率逐年升高，发病原因与骨质疏松具有重叠性，可能是骨质疏松发生的一个高危因素，目前多于两者发病机制研究日趋深入。从中医“骨肉不相亲”理论，运用补益脾肾干预治疗骨骼、肌肉，是对中医理论进一步深入探讨，也为防治少肌症、骨质疏松提供新思路。中医基础理论认为“肾主骨”“脾主四肢”，共同主司骨骼、肌肉，从脾肾方面治疗少肌症、骨质疏松，健脾补肾体现中医宏观一体论，整体把握疾病病机，且有一定现代分子生物学理论支持，具有一定科学性，有待进一步对“骨肉不相亲”理论的更深入的分子理论的研究。

辽宁中医杂志作者：李双蕾陈红霞陈文辉覃俏娜谢婧王嘉俊