施杞防治慢性筋骨病学术思想与研究

随着社会人口老龄化以及慢性劳损的增加，慢性筋骨病已成为影响中老年人群健康及生活质量的重要因素。目前，全世界约有2亿人患骨质疏松症，其发病率已跃居世界各种常见病的第7位［1］。颈腰痛更是常见病、多发病，发病率高，严重者可致残［2］。施杞教授带领团队开展长期的临床研究，不断探索“气血兼顾、脏腑同治、筋骨并重”理论的科学内涵，总结慢性筋骨病从气血、脏腑、筋骨论治的内在规律和临床指导意义［3］，认为“气虚血瘀、肾亏精衰、髓空骨损”是筋骨退变的重要病理基础。在深入系列研究的基础上，逐渐形成了“以气为主，以血为先，痰瘀并祛，内外兼治，筋骨并重，脏腑调摄，动静结合，身心同治”的防治法则，创立了“调和法”和“调衡法”系列防治技术和方案，提高了临床治疗效果和康复水平，建立了中医药防治慢性筋骨病转化医学模式，形成了中医药防治慢性筋骨病的学术思想体系［4］。

1慢性筋骨病的概念与临床表现

慢性筋骨病是由于人体自然退变，并因创伤、劳损、感受外邪、代谢障碍等因素加速其退变，造成脊柱、骨与关节、骨骼肌等部位筋骨动、静力平衡失调，出现全身和局部的疼痛、肿胀、麻木、肌肉萎缩、活动受限等症状体征的综合征［5］。

2施杞教授防治慢性筋骨病的学术思想

(1)形成“调和气血法”系列创新观点，提出筋骨退变新观点和防治新技术，发展了“益气化瘀补肾法”防治慢性筋骨病的学术思想、治疗法则及系列方药，形成了中医药防治慢性筋骨病新的理论体系。

以“调和气血法”为防治椎间盘退变性疾病的临床指导原则，进一步阐述了益气化瘀补肾法延缓脊柱、骨与关节退变性疾病的疗效机理，明显提高了临床疗效，体现了中医药防治的优势与科学价值，完善了“益气化瘀、补肾填精法”防治慢性筋骨病临床规范化方案以及辨证施治的规律。

开展芪麝丸(国家新药证书号:Z20090067)治疗神经根型颈椎病的随机、双盲、安慰剂对照研究及其开放性、多中心再评价研究。在上海市8家医院共计纳入2023例受试者(平均年龄54．5岁)。根据安全性与剂量关系结果，证明临床常规用量(3．75g/次，每日2次)为安全服用剂量;观察到受试者服用芪麝丸具有良好的耐受性，用药安全;芪麝丸在1个月治疗期内可显著缓解神经根型颈椎病患者的颈部疼痛，并改善其颈部功能障碍，具有较好的疗效;在更广泛的适应证患者中，观察到受试者基线分层的差异可影响疼痛缓解及功能改善的疗效，芪麝丸治疗神经根型颈椎病在治疗期内VAS评分实测值历时性变化具有统计学意义［4］。实验证明，益气化瘀代表方剂芪麝丸具有抑制椎间盘内炎症因子表达、平衡细胞外基质合成与分解代谢，以及延缓椎间盘退变的作用［6］。有效组分麝香酮可通过抑制IL-1β信号转导通路中EＲK1/2和JNK信号分子的磷酸化，降低椎间盘炎症因子和降解酶表达［7］。该系列研究证实了益气化瘀法治疗椎间盘和关节退变的有效性和作用机理，为气血理论在防治慢性筋骨病中的应用提供了理论依据。上述研究成果于2011年荣获国家科技进步奖二等奖。

(2)创新了“补肾填精法”临床与基础系列研究，深刻揭示了“肾藏精”与“肾主骨”理论的科学内涵和内在规律，从基因、蛋白、细胞、组织器官和整体角度，多层次、多角度、全面系统地阐述了“肾”对“骨”的生理和病理调控作用，丰富了“肾主骨”理论的现代生物学内涵，构建了“肾骨系统”。

在中医“肾主骨”理论指导下，运用现代科学研究方法发现了“肾”与“骨”的相互作用规律，揭示了补肾中药防治慢性筋骨病的作用机制，丰富了“肾主骨”理论的现代生物学内涵，构建了“肾骨系统”，提高了“肾主骨”理论的临床指导价值，从而进一步发展“肾主骨”理论。

在中医药防治骨代谢性疾病的应用与基础研究方面，完成了温肾阳、滋肾阴颗粒治疗原发性骨质疏松症的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究方案，在ClinicalTrails注册并发表，并完成了6个月的治疗和6个月的随访［8］。治疗6个月后，温肾阳、滋肾阴颗粒治疗组总有效率91%，显著优于安慰剂对照组(26%)，并能够显著提高患者的骨密度。采用“肾精状态评估系统”评价分析，证明治疗后原发性骨质疏松症患者“肾阳虚”或“肾阴虚”状态都得到明显改善。治疗6个月后，温肾阳颗粒提高腰椎骨密度2．13%，随访6个月后还能够维持;滋肾阴颗粒提高腰椎骨密度4．1%，随访6个月后还能提高到4．7%［4］。证明“肾精”调控了“骨系统”的状态，不论是生理性或病理性肾精亏虚，都会导致骨的生物学功能和状态降低，发生骨质疏松、骨质疏松性骨折、骨髓抑制综合征、肾性骨病等慢性筋骨病［4］。临床试验和动物实验结果均证明，补肾中药及其有效组分防治骨质疏松症、骨质疏松性骨折、骨髓抑制综合征、肾性骨病等慢性筋骨病，疗效显著，正是通过调控以Wnt/β-Catenin、BMPs信号通路为主的“肾主骨”物质基础的基因调控网络的动态平衡，实现“补肾填精”治疗骨退变性疾病［9-10］。

发现与“肾骨系统”密切关联的关键信号分子是BMP2/4/7、β-catenin，并发现了“双重调节骨代谢平衡”以及“动态调节肾骨系统”的规律。采用各种肾精亏虚型模式动物，证明了“肾精亏虚”模式动物骨组织内BMP2/4/7、β-catenin表达降低，导致骨代谢失平衡［10-11］。证明了BMPs、β-Catenin等作为“肾骨系统”之间的物质基础，共同发挥着“双重调节骨代谢平衡”的作用。进一步证明了β-Catenin和BMPs共同作用促进骨形成，β-catenin调节OPG/ＲANKL通路，抑制骨吸收，实现了“动态调节肾骨系统”的作用［10］。发现了滋肾阴、温肾阳颗粒介导关键信号分子“双重调节骨代谢平衡”以及“动态调节肾骨系统平衡”的作用机制，形成了“调和肾阴肾阳”防治原发性骨质疏松症的整体观思想。证明滋肾阴、温肾阳颗粒及其有效组分能够增加骨密度，提高生物力学性能，改善骨结构，调控β-catenin、BMPs、Ｒunxs、Notch和OPG/ＲNAKL等信号通路，动态调节“肾骨系统”平衡［4］。建立了“证病结合、分型论治、调和肾阴肾阳”防治原发性骨质疏松症的整体性技术与方法体系。不仅在中医证候学角度关注到患者的整体状态，而且在病理学角度关注骨代谢变化规律，发展了“肾主骨”理论。

上述研究成果于2015年荣获国家科技进步奖二等奖。

(3)证明了“肾藏精”本质是在神经-内分泌-免疫-循环-微环境(NEIC-Me)网络和细胞信号转导通路系统调控下，各种干细胞及其微环境生物功能与信息的综合体现。根据“肾主骨、生髓、通于脑”的功能，围绕“肾藏精”“肾主骨”基本规律研究，开展了骨质疏松症［8］、地中海贫血［12］和老年性痴呆［13］的“异病同治”规律研究。证明“肾精亏虚”是慢性病的主要共同病机，“肾精亏虚型慢性病”表现为共同关键蛋白NF-κB、APP等表达异常;补肾填精中药可纠正慢性炎症刺激为主的NEIC-Me网络紊乱，恢复干细胞内Wnt/β-catenin［10-11］、Notch［14］、Jak/Stat［15］等共同信号通路平衡，促进干细胞增殖和定向分化，改善相应组织功能与定向修复。

系统阐释了“肾精”的现代科学内涵，揭示中医理论中的“肾藏精”“补肾填精”与干细胞的状态与调控(“沉默”与“唤醒”)存在密切的相关性，形成了新的具有系统性的理论认识，产生了广泛而深远的影响。证明慢性炎症刺激导致的“肾精亏虚”是慢性病的主要共同病机，首次提出“肾精亏虚型慢性病”包含以“肾精亏虚”为主要病因病机的一系列慢性病。利用基因表达芯片数据库关联分析，证明骨质疏松症、地中海贫血和老年性痴呆等慢性病均存在慢性炎症(IL-1β、IL-6和PGE2等)、免疫因子调节NEIC-Me网络紊乱，共同导致各种干细胞内BMP、Notch、AKT、Jak/Stat等信号通路中共同关键蛋白NF-κB、APP等表达异常，导致干细胞功能和状态紊乱。

通过“补肾填精法”治疗上述疾病，均可以有效改善临床“肾精亏虚”表现，发挥“异病同治”的共性规律。“补肾填精”可以纠正慢性炎症、免疫因子为主的NEIC-Me网络紊乱，恢复干细胞内Wnt/β-catenin、Notch、Jak/Stat等共同信号通路平衡，促进各种干细胞增殖和定向分化，改善相应组织功能与定向修复作用［16-18］。中医“补肾填精”激活内源性干细胞的独特策略，推动了相关疾病中医诊疗实践的创新和提升，也为优化、改进中医药防治“肾精亏虚型慢性疾病”提供了新的指标体系。

提出中医“肾藏精”的现代生物学基础是各种干细胞及其微环境生物功能(沉默与唤醒、增殖与分化)与信息(细胞信号转导)的综合体现，探讨了“肾精”变化与NEIC-Me、干细胞生物学功能改变的相关性［19-20］。进一步研究显示，补肾填精中药可能调控干细胞相关基因的表达变化，从而影响干细胞的生物学作用。展示了从肾论治“肾精亏虚型慢性病”具有共性调节规律，在“肾藏精”理论创新方面取得了实质性进展。“肾精亏虚”的诸因素(如久病、应激等)和干细胞关系研究已经成为重要的创新研究领域，肾精和干细胞相关性新理念的建立，促进和激发了生命科学和现代医学一系列创新研究，为满足国家重要需求作出了重要贡献。

(4)发现淋巴功能异常、淋巴管结构异常与关节炎症性、退变性疾病密切相关，淋巴结构和功能异常是参与痰瘀型慢性筋骨病病理变化的关键环节，并提出从淋巴回流功能角度理解中医痹证理论的观点。研究“痰瘀”和淋巴系统的相关性，是探讨中医“痰瘀”理论的新思路。认为淋巴结构和功能异常是中医“痰瘀”理论的生物学基础之一，初步建立了痰瘀证临床评价和基础研究的技术平台，“从痰瘀论治”研究独活寄生汤、蠲痹汤、防己黄芪汤、牛蒡子汤及其有效组分对淋巴结构和功能的影响，寻找治疗类风湿关节炎和骨关节炎的新靶点。

建立并应用对比增强核磁共振(MＲI)和实时吲哚菁绿(ICG)、近红外(NIＲ)淋巴成像技术，发现在关节炎模型小鼠关节局部的淋巴管形成和淋巴回流与关节病变呈正相关［21］。发现K/BxN小鼠(一种诱导型类风湿关节炎模型)在关节炎急性期(诱导1个月以内)淋巴回流功能增强，在慢性期(诱导3个月后)淋巴回流功能则降低。之后给予TNF-Tg小鼠(一种慢性炎症性关节炎模型)腹腔注射VEGFＲ-3中和性抗体来抑制淋巴回流功能。结果发现，阻断VEGFＲ-3会加重关节炎症和局部骨与软骨缺损。之后将重组过表达VEGF-C腺病毒注射到TNF-Tg小鼠的踝关节内，3个月后，发现TNF-Tg小鼠踝关节旁淋巴回流功能增强，踝关节内滑膜炎症减少，骨和软骨损伤减少。结果表明，淋巴回流功能和淋巴管生成在慢性关节炎中起到重要的补偿作用，促进淋巴回流功能是治疗炎症性关节炎潜在的手段［22］。此外，还发现TNF-Tg小鼠淋巴回流和淋巴波动的频率降低，伴随集合淋巴管上的淋巴管平滑肌细胞(LSMC)覆盖面积减少，淋巴管内皮细胞发生退变，LSMC形态明显变小;炎症因子可刺激LEC产生NO，损伤LSMC，最终阻碍淋巴回流。提示淋巴管平滑肌细胞和淋巴管内皮细胞共同参与了炎症性关节炎淋巴回流障碍［23］。在手术诱导骨性关节炎模型中，发现骨性关节炎也伴随淋巴回流障碍。在骨性关节炎初期，关节周围毛细淋巴管分布和数量增多，而集合淋巴管无明显变化;在骨性关节炎晚期，关节周围毛细淋巴管和集合淋巴管的分布均减少［24］，从而明确了骨性关节炎与淋巴功能的关系。发现慢性炎症下淋巴回流功能下降，关节炎加重，这与中医痹证中“不通则痛”的观点一致。促进关节局部VEGF-C表达，或抑制NO产生，改善淋巴回流功能，可以减轻关节炎症，与中医治疗痹证中“通则不痛”的观念相符。

进一步系统筛选了具有祛痹作用的中药复方和有效组分，发现独活寄生汤、防己黄芪汤、加味牛蒡子汤和中药有效组分阿魏酸和三七总皂苷等可以促进淋巴回流功能和改善关节炎症。三七总皂苷可通过调控VEGF-C的表达起到促进淋巴管生成的作用;阿魏酸可以抑制TNF-α诱导的淋巴管内皮细胞表达iNOS，减少NO对LSMCs的损伤，改善淋巴回流功能［25-26］。研究结果提示，具有祛痹作用的中药可通过促进淋巴回流功能发挥治疗类风湿关节炎的作用，提出了淋巴回流功能障碍参与中医痹证形成的关键环节的学术观点［27］。(5)发展了“调和气血，疏经理筋正骨”手法治疗学思想，提出了“恢复筋骨平衡”预防与治疗学观点。延伸了伤科关于手法和导引的学术理念，发展为“调和气血、动静结合、筋骨并重”防治“慢性筋骨病”的技术，体现了“治未病”的思想。

证明了“脊柱动、静力失衡”启动椎间盘、脊柱小关节退变，提出“恢复筋骨平衡”的预防和治疗学思想，为非手术疗法防治“慢性筋骨病”奠定了理论基础。证明了中药、针灸、推拿、导引等疗法恢复筋骨平衡的疗效机制:或调控动力性失衡(肌肉、韧带)，或调控静力性失衡(骨关节、椎体、椎间盘)，或两者兼顾。结合“动力失衡为先，静力失衡为主”的脊柱力学失衡学说，围绕“恢复脊柱平衡”的预防与治疗学思想，先后形成了“施氏十二字养生功”“颈椎保健操”“整颈三步九法”“整腰三步九法”“整膝三步九法”“脊柱平衡手法”“脊柱平衡导引术”等特色技术方法。“整颈三步九法”治疗脊柱退变性疾病的研究纳入国家“973”计划中医理论专项研究中，在上海市浦东新区10家基层医疗单位推广“整颈三步九法”治疗颈椎病;“十二字养生功”成为国家中医药管理局第四批中医临床适宜技术推广项目，已经在上海及全国推广应用。通过“施氏十二字养生功”治疗250例颈椎病的多中心、随机对照临床观察，证明养生功可显著改善轻、中度颈椎病患者颈项疼痛、颈项功能障碍等临床症状，并可提高轻度和中度的颈椎病患者的生活质量［28］。证明“整颈三步九法”可显著减轻颈肩背痛及上肢放射痛，效果优于牵引疗法;并能改善头晕症状，提高生活质量［29］。“调衡筋骨法”有目的性、针对性训练核心肌群和骨骼肌;刺激骨膜、增加骨量，达到防治骨丢失、改善骨重塑和骨结构的目的;恢复“四肢关节”“脊柱关节”等运动装置、负重装置的“自我恢复稳态”“自我恢复平衡”功能状态，类似骨关节手术的“固定”作用。形成了慢性筋骨病“治未病”防治体系。“未病先防”阶段降低慢性筋骨病患病率，达到未病先防的目的;“已病防渐”阶段创新慢性筋骨病诊疗技术方法，提供相应循证医学证据，治愈疾病、既病防变;“病愈防复”阶段进一步巩固临床疗效，降低复发率、再手术率，达到瘥后防复的目的。

3结语

施杞教授研究团队在中医药防治“慢性筋骨病”方面取得的系列成果，实现了“临床发现—基础阐明—转化应用—理论创新”的研究范式，并纳入到国家级规划教材。进一步揭示了中医药治疗慢性筋骨病的疗效机制，减轻了患者疼痛程度，提高了生活及工作质量，降低了复发率，减少了手术率及再手术率;进一步完善了慢性筋骨病基础与临床规范化方案，形成了精准队列及高级别循证医学证据，建立了慢性筋骨病重点实验室和“基地”示范区，从而发展创新了慢性筋骨病理论体系。

参考文献:

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［2］WoolfAD，PflegerB．Burdenofmajormusculoskeletalconditions［J］．BullWorldHealthOrgan，2003，81(9):646-656．
［3］施杞工作室．施杞学术经验撷英［M］．上海:上海中医药大学出版社，2010．
［4］王拥军，吴弢．海派中医伤科系列丛书·石氏伤科施杞临证经验集萃［M］．北京:科学出版社，2016．
［5］李晓锋，叶秀兰，王拥军．施杞教授运用膏方治疗慢性筋骨病的学术思想［J］．中医杂志，2012，53(18):1543-1545．

作者：王拥军梁倩倩唐德志舒冰崔学军莫文胡志俊李晨光李晓锋赵东峰徐浩王晶王腾腾叶秀兰叶洁卢盛施杞